多囊卵巢综合征所致复发性流产的中医辨治
多囊卵巢综合征(PCOS)是以稀发排卵或无排卵、 高雄激素或胰岛素抵抗、 多囊卵巢为特征的内分泌紊 乱的症候群， 属中医月经后期、 闭经、 崩漏等范畴， 病症 包括月经稀发或闭经、 慢性无排卵、 不孕、 多毛及痤疮 等， 占育龄期妇女的 5% ～10% ［1 ］ 。现代医学通过促排 卵治疗， 大大提高了该病患者的受孕率， 但其发生自然 流产率高达 50% ［2 ］ ， 明显高于普通不孕者。复发性流 产(ＲSA)指连续发生 2 次或 2 次以上的自然流产， 发 生率占妊娠总数的 1% ～ 2% ［3 ］ 。Ｒai 等 ［4 ］ 对 2 199 例 反复自然流产患者调查， 发现 PCOS 患者占 40． 7%。 可见正确辨因论治， 积极治疗 PCOS 可以有效预防自然 流产， 减少 ＲSA 的发生。
1 肾气亏虚， 天癸失序为发病之本， 兼痰湿、 血瘀或郁 火， 为病理因素
1． 1 肾虚 肾为天癸之源， 肾气充盛， 天癸蓄极而泌 至， 月事以时下。肾为“肾- 天癸- 冲任- 胞宫” 生殖轴的 启动点， 肾中阴阳平衡失调， 生精化气生血功能不足， 天癸的产生与泌至失调， 诸症遂生 。《傅青主女科》 提 出 “经本于肾” “经水出诸肾” 。肾通过多渠道、 多层 次、 多靶点对月经的产生发挥主导作用， 肾气的盛衰与 经水的正常直接相关。 《灵枢·决气》 云 :“两神相搏， 合而成形， 常先身 生， 是谓精。 ” 精是构成人体的基本物质， 源于父母双方 之精。PCOS 患者实验室检查内分泌失调， 超声监测下 见多发未成熟小卵泡， 是典型的天癸失序、 肾精亏虚证 候。而肾是卵泡发育成熟、 排卵的基础和动力。PCOS 患者卵子的生成、 发育缺乏物质基础， 经促排卵治疗 后， 致使天癸大量泌至， 耗损肾之元阴、 元阳， 不能充分滋养胎元， 引起自然流产 ［5 ］ 。因此先天肾气不充， 或有 堕胎小产史， 或人工辅助生殖应用大量性腺激素药物， 均可耗损肾精 。“肾藏精， 主生殖” ， 肾气亏虚， 封藏失 司， 致使胎元不固， 系胞无力， 引起多次堕胎。
1． 2 痰湿 脾为后天之本， 气血生化之源。脾虚气 弱， 健运失常， 运化失职， 湿聚成痰， 痰湿阻滞冲任、 胞 宫， 血海阻隔， 经血不得如期下行， 而致月经稀发甚至 闭经 。《女科切要》 云 :“肥白妇人， 经闭而不通者， 必是 痰湿与脂膜壅塞之故也。 ” 肾虚痰阻是肥胖型 PCOS 的 主要发病机制 ［6 ］ ， 肥胖型 PCOS 以痰湿型居多。 张晓金等 ［7 ］ 研究发现， PCOS 患者糖代谢异常的基 本特征之一是胰岛素抵抗(IＲ)及高胰岛素(INS) 血 症。中医认为， 水谷精微的吸收化生功能受损， 代谢异 常， 容易生成痰、 湿、 浊、 脂等病理产物， 聚结于胞宫， 损 伤冲任， 气血失和， 胎元失养而不固， 发为胎漏或堕胎。 梁宝珠等 ［8 ］ 研究证实， PCOS 所致 ＲSA 患者与其 体质量指数(BMI)、 IＲ 呈正相关， 肥胖 PCOS 患者减肥 及积极治疗胰岛素抵抗后， 妊娠率升高， 流产率下降。
1． 3 郁火 “女子以肝为先天” ， 肝藏血、 主疏泄， 而女 子又以血为基本。若素性忧郁， 或七情内伤， 导致肝气 郁结、 肝郁化火、 气血失调、 损伤冲任， 导致妇科诸病。 因此， 肝与肾协调配合， 共同参与肾- 天癸- 冲任- 胞宫生 殖轴的运作， 才能使月潮有时、 排卵有序、 阴阳相合。 PCOS 患者常见体型肥胖、 痤疮、 多毛及不孕 ［9 ］ 。 治疗效果不明显， 周期长， 加之家庭压力、 社会舆论等 因素， 导致长期心情郁闷焦虑， 情绪失畅， 心肝郁火内 生， 暗耗阴血， 热扰冲任， 迫血妄行， 导致堕胎。
1． 4 血瘀 清代的王清任明确道出了瘀血致胎难安 的机制 。《医林改错》 曰 :“孕妇体壮气足， 饮食不减， 并 无损伤， 三个月前后无故小产， 常有连伤数胎者……不 知子宫内， 先有瘀血占其地， 胎至三月再长， 其内无容 身之地， 胎病靠挤， 血不能入胎胞， 从旁流而下， 故先见 血。血既不入胎胞， 胎无血养， 故小产。 ”现代社会生 活节奏加快、 竞争激烈， 环境、 压力等因素可导致一定 的自然流产比例， 同时许多女性倾向晚婚晚育， 育前的 流产史(人工或药物流产)都将产生离经之血。离经之 血即可形成瘀血， 阻滞冲任， 再孕时瘀血不得归经， 新 血不生， 无以荣胎， 造成孕则漏下， 屡孕屡堕， 即 ＲSA 的 病因所在。这一机制与现代妇产科界提出的心磷脂抗 体(ACA)引发流产的机制 ［10 ］ 一致， 即对于常法安胎屡 屡收效甚微患者， 其原因可能是孕卵着床后， 胚胎与母 体之间的血液供应不良， 存在胎盘微血管障碍， 导致胎 儿缺血、 缺氧， 引起流产。瘀血既是 ＲSA 的病理产物， 又是致病因素， 贯穿于滑胎始终。 PCOS 患者常见代谢异常为高胰岛素血症。研究 显示， 高胰岛素血症可能损害子宫内膜正常功能， 血浆 纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)升高间接促进血栓形 成， 影响胎盘功能易引发早期流产 ［11 ］ 。
2 阶段性治疗
《景岳全书·妇人规》 云 :“故凡畏堕胎者， 必当查 此所伤之由， 而切为戒慎。凡治堕胎者， 必当查此养胎 之源， 而预培其损， 保胎之法， 无出于此 。 ” 《明医杂著· 妇人半产》 云 :“其有连堕数次， 胎元损甚者， 服药须多， 久则可以留。 ” 着重强调了反复堕胎、 严重损伤胎元者， 贵在坚持治疗， 以调冲任， 培补其源， 方可保证胎元健 固。因此， 对于反复堕胎患者， 应明确病因， 分孕前和 孕后阶段性治疗。在未孕时辨因论治， 虚者补而通之， 实者泻而通之， 虚实夹杂当补中有通， 攻中有养， 恢复 其规律性月经周期;待到已孕时， 结合病因， 积极保胎， 并坚持用药超过既往堕胎时间两周以上。
2． 1 孕前预培其损， 祛除病因
2．1． 1 补益肾气、 滋养冲任为治疗大法 历来大多医 家认为肾虚是 PCOS 的基本病机， 肾气虚、 肾- 天癸- 冲 任- 胞宫生殖轴功能失调， 出现一系列月经失调症候， 进 一步引起不孕和流产。
谢毅强等 ［12 ］ 对 100 例 PCOS 患者中医证候分布进 行研究， 发现肾虚型出现频率最高(占 37%)。古人 云 :“胞脉者系于肾。 ” 肾气充盛， 精血充盈， 则封藏正 常， 胎元得固。现代医学认为， PCOS 患者早孕流产的 原因为内分泌紊乱导致的卵子质量不佳及子宫内环境 差， 影响了胚胎的种植及子宫内膜的受容性。这一病 理机制与中医学认为肾气虚、 精血亏、 胎元失养、 封藏 失司相互贯通。因此， 治疗上类似西医的周期治疗， 结 合性腺轴中卵泡发育的不同阶段， 采用补肾气滋天癸 之法。在卵泡期补肾益气， 排卵期益肾养血， 黄体期固 肾调冲， 月经期滋肾活血， 以期最终达到调经种子的 目的。
李翠萍 ［13 ］ 运用补肾调周法联合克罗米芬(CC)治 疗 PCOS 不孕症患者， 发现比单纯 CC 更为有效。刘建 国等 ［14 ］ 采用补肾调周法干预体外授精- 胚胎移植技术 (IVF- ET)， 证实该法可促进患者排卵数、 增加子宫内膜 厚度、 提高受精率及优质胚胎率， 从而提高妊娠率。梁 莹等 ［15 ］ 采用补肾调经法治疗不孕患者， 发现补肾中药 可提高卵母细胞， 增加卵泡对外源性促性腺激素的敏 感性。宁艳等 ［16 ］ 采用补肾中药结合强的松治疗不孕患 者， 发现补肾中药可改善机体免疫功能、 改善生殖机 能， 为受孕提供良好的机体免疫内环境， 预防流产的 发生。 补肾中药对于 ＲSA 的防治作用疗效确切。高汉义等 ［17 ］ 对 31 例 ＲSA 患者采用调免 3 号方(紫河车、 淫羊 藿、 巴戟天、 黄芪、 党参、 菟丝子、 川续断、 炒杜仲、 炒白 芍、 炒白术、 甘草等)治疗， 结果 1 年受孕率达 58． 1%。 曹蕾等 ［18 ］ 以自制助孕 3 号方(桑寄生、 菟丝子、 续断、 党参、 黄芪等)治疗 ＲSA 患者， 益气固肾安胎， 有效调 节自然流产患者 T 辅助-1 型/T 辅助-2 型(Th1/Th2) 细胞因子的平衡， 并降低一氧化氮(NO)表达， 有利于 妊娠的维持。
2． 1． 2 兼顾健脾化湿， 疏肝清心或活血化瘀 《素 问·经脉别论》 篇载 :“饮入于胃， 游溢精气， 上输于脾， 脾气散精， 上归于肺 ， 通调入道， 下输膀胱， 水精四布 ， 五经并行。 ” 脾肾等脏腑的气化功能失调， 津液代谢障 碍， 形成痰湿。中医认为“肥人多痰” ， PCOS 患者的 IＲ 与肥胖及糖脂代谢密切相关 ［19 ］ ， 肥胖与高 INS 血症在 PCOS 的病理过程中起叠加或恶性循环作用， 而现代医 学的糖脂代谢异常可用中医脾胃运化失常来解释。因 此， 对于肥胖型 PCOS 患者， 首要的治疗措施是加强运 动， 积极减肥， 以加快基础代谢， 增强脾胃运化能力， 从 而化解痰湿以达到预防妊娠丢失的目的， 同时配合均 衡饮食、 调整生活方式与心理状态。其次， 在治疗上， 除了补肾益气， 更要同时注重健脾化湿药物的应用， 有 助于调节卵泡发育成熟， 提高妊娠率。如张宁 ［20 ］ 治疗 150 例 PCOS 患者， 发现痰湿型 PCOS 有 IＲ 的倾向性， 且补肾化痰中药(紫石英、 杜仲、 菟丝子、 制半夏、 橘红、 白术、 苍术、 香附、 神曲、 川芎)可改善其 IＲ、 性激素及血 清抗苗勒氏管激素(AMH)水平。 苏健等 ［21 ］ 治疗 80 例肾虚痰湿型 PCOS 患者， 治疗 组予补肾化痰中药联合针刺治疗， 对照组予达英-35 治 疗， 发现补肾化痰中药联合针刺可有效降低患者体重、 雄激素、 瘦素、 INS 水平， 因此治疗组远期临床疗效优于 对照组。
王慧颖等 ［22 ］ 选用苍附导痰汤为基本方治疗痰湿型 PCOS 患者， 证实该燥湿化痰中药可提高子宫内膜受容 性， 从而增加受精卵着床率。另有研究证实， 肥胖型 PCOS 患者经减肥和治疗后， 相关生化指标改善， 其妊 娠率升高、 流产率下降 ［23 ］ 。 肝肾同属下焦， 肝藏血、 肾藏精， 精血互生、 肝肾同 源。张晓金等 ［9 ］ 已证实， 肾虚和肝郁是 PCOS 基本证 候， 肝郁气滞在 PCOS 的发病中起重要作用。因此， PCOS 导致 ＲSA 的病机已不能单纯用“肾主生殖， 封藏 失司” 一概而论， 患者孕前长期月经失调， 肝气郁结， 因 情致病， 郁火内生， 易屡孕屡堕。因此在治疗上应加强 医患沟通技巧， 注意患者情绪， 方药酌情选用疏肝理 气、 清心降火之品。
药理实验证明， 疏肝健脾药可明显调节中枢胺类 神经递质、 调整体内激素水平、 抗自由基和改善微循 环， 从而改善卵巢功能， 提高妊娠率。如施冬青 ［24 ］ 研究 证实， 补肾疏肝方可降低 PCOS 患者血清睾酮(T)、 黄 体生成素(LH)及 LH/FSH(促卵泡生成素)水平， 降低 肥胖型 PCOS 患者 INS 水平， 改善其代谢紊乱情况。夏 桂成 ［25 ］ 认为 “心肾不交， 水火失济， 胎失所养” 是 PCOS 妊娠失败的原因， 关注调心与益肾对保胎的重要性， 临 证除滋肾安胎中药， 常佐以莲子心、 五味子、 钩藤、 煅龙 齿等清心宁神、 潜降郁火之品， 以奏交通心肾之效。 《素问·六元正纪大论》 篇载 :“妇人重身， 毒之何 如 ?” “有故无殒， 亦无殒也。 ” 女子以血为要， PCOS 所致 流产可致冲任、 胞宫受损， 久病成瘀。对于常法安胎屡 屡收效甚微患者， 治疗勿拘泥于传统补肾健脾、 疏肝清 心法， 孕前运用补肾结合活血化瘀中药可增加 PCOS 患 者卵巢血流量， 激发成熟卵泡排卵及促进黄体发育， 从 而有效预防 PCOS 患者发生反复自然流产。 安洁 ［26 ］ 运用补肾活血方治疗肾虚血瘀型 PCOS 患 者 40 例， 发现该方可有效调节患者内分泌水平、 缩小 卵巢体积、 促进子宫内膜及卵泡的生长和发育， 从而提 高排卵率和妊娠率。实验研究发现， 补肾活血中药可 促进 PCOS 患者颗粒细胞 E 2 的分泌， 而且对 T 分泌有 明显抑制作用 ［27 ］ 。李琼等 ［28 ］ 亦证实补肾联合活血中 药可显著提高 PCOS 合并 IＲ 大鼠的胰岛素敏感指数 (ISIS)、 FSH， 并降低空腹血清 INS、 T 等水平， 同时也使 大鼠的平均排卵数及卵泡细胞质量均有所提高。
2． 2 孕后积极安胎， 坚持治疗 正确辨证论治， 祛除 PCOS 发生流产病因， 调整肾- 天癸- 冲任- 胞宫生殖轴的 功能及相互间平衡， 建立规律性月经周期， 适时种子， 一旦发现妊娠后尽早安胎治疗， 健脾化湿、 疏肝益气、 养血化瘀、 补肾固冲安胎。中医药有其独特的优势， 经 验方如寿胎丸、 保阴煎、 胎元饮、 泰山磐石散等， 坚持用 药超过既往堕胎时间两周以上， 不可等到出现先兆流 产症状后再诊治。如李翠萍等 ［29 ］ 用补肾调周法合寿胎 丸加味治疗40 例 PCOS 妊娠患者， 结果35 例治愈， 3 例 好转， 1 例未愈， 随访至 37 例足月分娩， 1 例早产。王 鹭霞等 ［30 ］ 对 60 例 PCOS 先兆流产患者予调脾寿胎丸 治疗， 发现中药组与西药组在提高患者血清 HCG、 P、 E 2 方面疗效相当。实验研究也发现， 防治滑胎经验方泰 山磐石散能在一定程度上降低血清肿瘤坏死因子 (TNF- α)水平， 提高胚胎着床率 ［31 ］ 。 大量研究证实， 采用中西医结合治疗比单独使用 中药或单独使用西药的疗效有显著提高。如谈勇等 ［32 ］ 将 60 例 PCOS 早孕患者分为 3 组， 结果证实应用补肾 安胎中药联合地屈孕酮组的流产率最低， 而中药疗法中尤以补肾活血药应用最为广泛， 能有效降低 PCOS 患 者的早期自然流产率。本着“有故无殒， 亦无殒也” 的 原则， 东汉张仲景开活血化瘀法治疗因癥瘕致妊娠漏 下不止、 胎动不安之先河。现代医学将心磷脂抗体 (ACA)引发流产的机制解释为孕卵着床后， 胚胎与母 体之间的血液供应不良， 存在胎盘微血管障碍， 导致胎 儿缺血、 缺氧， 引起流产。西医主要通过监测血小板聚 集和血凝状态， 常用肝素与阿司匹林起到免疫抑制和 抗血小板激活的作用， 从而达到抗凝、 疏通微循环， 以 改善血供， 增加胎儿供血供氧作用来避免流产的发 生 ［33 ］ ， 此也为使用活血中药安胎提供了有利的现代佐 证。活血中药在孕后可有效调节机体妊娠内分泌水 平， 促进胎盘血管生成， 使妊娠得以维持 ［34 ］ 。如杜 昊 ［35 ］ 将 60 例 PCOS 早孕患者随机分为治疗组(补肾活 血方联合地屈孕酮组)和对照组(地屈孕酮组)， 观察治 疗前后两组患者的中医证候改善情况、 血清 HCG、 P、 E 2 水平， 发现治疗组三种激素水平均显著高于对照组。 刘娟等 ［36 ］ 将 PCOS 合并 ＲSA 患者一旦生化妊娠即予 入组， 治疗组予补肾活血方(菟丝子 20 g、 川续断 10 g、 桑寄生 20 g、 熟地黄 10 g、 党参 10 g、 白芍 10 g、 白术 10 g、 山茱萸 10 g、 丹参 15 g、 甘草 6 g)， 同时黄体酮 (20 mg/d)肌肉注射， 对照组只予黄体酮(20 mg/d)肌 肉注射;结果治疗组早期流产率明显低于对照组， 证实 配合中药治疗不仅可改善卵巢功能、 提高黄体激素的 水平， 还能提高靶组织中的孕酮受体 PＲ 含量、 促进子 宫内膜正常发育成蜕膜， 从而进一步改善 PCOS 的 IＲ 和胎盘血液循环， 减少或防止胎盘血栓形成， 进而提高 妊娠成功率。
PCOS 合并 ＲSA 患者妊娠后， 较正常妊娠者更容易 产生紧张、 焦虑情绪， 医者应对其加强人文关怀， 并适 时运用疏肝养血之品稳定情绪， 宁心安神药物保证良 好睡眠， 为胎儿创造一个适宜的体内发育环境， 同时提 倡均衡饮食， 作息规律， 以颐养胎元 ［37 ］ 。
3 总结
PCOS 是育龄期妇女常见的内分泌及代谢紊乱综 合征， 高流产率成为 PCOS 的一大难题， 其发病机制复 杂， 涉及内分泌、 代谢、 免疫、 心理等多方面因素。因 此， 对 PCOS 所致 ＲSA 患者， 要明确 PCOS 早孕期风险 和相关危险因素， 不应急于促排卵和盲目保胎治疗， 应 重视个体化治疗。如孕前平衡饮食， 调整生活方式， 控 制体重， 纠正内分泌失调， 辨因论治， 补肾为本， 健脾化 痰或疏肝清心或活血祛瘀为辅， 改善卵巢功能， 建立规 律月经周期;孕后心理疏导， 尽早中西医结合安胎， 并 坚持用药， 有效降低不良妊娠的发生。这一分阶段治 疗法则将中医治未病思想贯穿于始终， 成为预防 PCOS 患者发生反复自然流产的有效策略。
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作者：吕蓓丽 张婷婷 朱芝玲