月经过多现代药物治疗的循证医学证据http://www.100md.com2005年8月25日中国医学论坛报
编者按2005年8月3-4日,由中华医学会妇产科学分会组织召开的“第五次全国妇产科内分泌学术会议”在北京召开,来自全国各地的400余名妇产科专家、学者参加了会议。
本次大会荣幸地邀请到国际著名妇产科专家、爱尔兰Sheppard教授出席会议,并就“月经过多的现代药物治疗”做了专题报告。
月经过多药物治疗的循证医学证据何在?不同药物间的疗效孰优孰劣?指南又是如何推荐的?Sheppard教授的演讲将围绕这些问题而展开。
月经过多定义为患者主诉连续几个经期失血量过多,其主观标准是患者自己认为月经失血量过多,客观标准是每月经期失血量（MBL）超过80ml,而正常月经量为30~50ml。
欧洲的统计资料表明,约有20%~30%的育龄妇女会受到月经过多的困扰,其中70%为30岁以上。在这些月经过多的女性中,大约2/3存在缺铁性贫血。近年来,虽然由此症而就诊的人数在逐年上升,但总体而言,月经过多的知晓率不高,许多人没有及时就诊,生活质量受到严重影响。
月经过多是出血量过多的症状,而功能失调性子宫出血是需要排除其他器质性病变方可做出的诊断,大体包括三种情况:1、功能失调/功能性子宫出血;2、不明原因/特发性/原发性月经过多;3、排卵性/无排卵性月经过多。尽管月经过多可能是全身性疾病或盆腔疾病造成的,但约60%的患者没有明确病因或为功能失调性子宫出血,这其中的90%以上有正常的排卵。
北美对功能失调性子宫出血的定义是指无排卵性出血,月经过多是指排卵性出血;而欧洲将功能失调性子宫出血定义为非妊娠、盆腔疾病、血液病或内分泌疾病引起的月经期出血过多。欧美在定义上存在分歧。
月经过多的治疗选择
月经过多治疗的目的是减少月经量,预防缺铁性贫血,改善生活质量。
手术治疗主要是子宫切除术。从长远利益来讲,子宫切除术可能有一定好处,但术后恢复时间较长,且患者将丧失生育能力。而在选择治疗方法中,一定要充分考虑患者对生育和避孕的意愿,并对手术风险、并发症及死亡率进行认真评估。据统计,50岁以下良性疾病患者的子宫切除手术死亡率为6/10000,接受子宫切除术的患者中50%以上切除的是正常的子宫。内膜剥除法尽管相对安全,但死亡率也在2~3/10000,而且这种方法也并不完全有效,约有20%的病例最终需要子宫切除。
当前月经过多的药物治疗循证依据是建立在随机对照研究、设计稳健的试验性或观察性研究以及权威专家的建议和共识的基础上。大量临床研究表明,药物治疗是一种有效的选择。特别是对于育龄期月经过多的女性,药物治疗不仅保留了生育力,而且可以防止不必要的外科风险。
月经过多药物治疗循证依据
目前常用的药物包括止血药如氨甲环酸、甲灭酸和止血敏以及激素类药物如复方口服避孕药、释放孕激素的IUD、长效孕激素（MPA）等。那么,这些药物的疗效比较如何?孰优孰劣?
引起月经过多的子宫因素主要有以下几点,1、PGF2血栓素/PGE2前列环素失衡造成血管扩张;2、子宫局部出现纤溶酶原激活物增多即纤溶亢进;3、起止血作用的血小板栓不稳定,造成血块溶解加快。
研究显示,功能性子宫出血的患者与正常人比较,内膜组织的纤溶酶原激活物比正常人高,而纤溶亢进与出血量有很强的相关性。
氨甲环酸作用机制与药代动力学特点
氨甲环酸（妥塞敏）是一种抗纤溶药物,它可通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合点而发挥抗纤维蛋白溶解的作用;此外,还可增加纤维蛋白凝块中的胶原合成,从而增加凝血块的强度。氨甲环酸的这些作用增加了凝血块的稳定性,减少了出血量。
口服氨甲环酸3小时后可达到最高血浆浓度,循环中的氨甲环酸约3%与纤溶酶原结合,极少与血浆蛋白结合,也极少在体内代谢,40%~70%在给药24小时内从尿中以原形排出,静脉给药24小时后约90%被排出。
氨甲环酸减少经期血量的疗效
对连续3个月以上月经周期失血量超过80ml的女性进行了随机对照研究,从月经第1天始连续治疗5天,共治疗3个月经周期,三组分别给予止血敏500mg/6小时,甲灭酸500mg/8小时,氨甲环酸1g/8小时。结果显示,氨甲环酸减少失血量达54%,由原来的164ml,减少到治疗后的75ml,达到正常水平;甲灭酸减少仅为20%,止血敏减少0%（见图1）。
一项研究对比了甲灭酸与氨甲环酸的疗效,20例患者10例先用甲灭酸,10例用氨甲环酸,第二个周期交换使用。结果显示,氨甲环酸可显著减少失血量达58%,而甲灭酸仅减少29%。
另一项对比氨甲环酸与炔诺酮的疗效结果显示,氨甲环酸降低失血量达45%,黄体期注射小剂量炔诺酮组月经量反而增加了20%。
全部失血量的90%发生在经期前三天,氨甲环酸等止血药只在这三天量多时服用即可,用5~6天是没有必要的。
氨甲环酸可减少月经量50%~60%;甲灭酸可减少20%~25%。氨甲环酸减少月经量的效果优于二氯芬酸钠、甲灭酸、氟比洛尔、炔诺酮和止血敏。在大多数的比较性研究中,氨甲环酸是唯一可以将过多经血降至正常范围内的口服药物。
调查显示,氨甲环酸与子宫切除术后3个月的生活质量改善程度类似（80%对70%~80%）,但不必经历大手术的风险。
月经过多的临床评估
对所有主诉月经过多的患者均应询问病史,进行腹部、盆腔和血常规检查,转诊之前至少进行一次药物治疗。
病史:连续数个周期月经量增多,而没有经间期出血或性交后出血,除外其他器质性病变。
遗传因素包括:初潮时即月经过多可能存在遗传的凝血异常;本人或家族中有拨牙、手术或分娩后大出血的病史;血液病相关检查（尤其是vWD）。在月经过多的患者中有13%为vWD,而月经正常的人中仅有2.6%。
检查:腹部检查和双合诊,如有必要做宫颈涂片;子宫正常或增大8~10周;子宫大小超过10周,盆腔包块或压痛,需要转诊。
不必要的检查包括:1、内分泌检查,如孕酮、雌激素、FSH、LH测定;2、内膜检查,除非有子宫内膜癌的因素存在;3、甲状腺功能检查,除非有甲状腺疾病的症状。
RCOG指南的建议
英国皇家妇产科学会（RCOG）月经过多药物治疗指南的主要观点如下:
▲治疗所用的药物必须有效安全;需要告知可能的副作用;应该根据患者的生育要求或避孕要求个体化进行治疗（RCOG指南,A级证据）。
▲二线治疗药物如:丹那唑和GnRH-a可以减少过多的出血量,但其副作用不利于长期用药。目前推荐剂量的止血敏和黄体期注射小剂量炔诺酮对治疗月经过多无效（RCOG指南,A级证据）。
▲持续给予长效孕激素可以使大多数患者闭经,因此,可以用于治疗月经过多（RCOG指南,C级证据）。
在长效孕激素用药的第一个月可能导致不规律点滴出血,1%~2%的患者出现大出血;恢复生育能力需要一定的时间。
可用于治疗月经过多的药物有四种:氨甲环酸、甲灭酸、复方口服避孕药及释放孕激素的IUD。按照RCOG指南,只有氨甲环酸及甲灭酸可在月经周期间用于治疗月经过多。两种激素类药物复方口服避孕药及释放孕激素的IUD也得到了指南的推荐,可作为连续治疗的手段。RCOG指南建议治疗方法按患者的条件来选定。
对于不需要避孕或愿意使用非激素治疗的患者
▲出血较多的时期（1-3天）可给予氨甲环酸1g/8小时,或给予甲灭酸500mg/8小时,3个月后复诊（RCOG指南）。
这些药物可引起胃肠道不良反应,但一般不会导致停药,而且氨甲环酸仅需要在经期的前3天给药,可大大减轻胃肠道反应。氨甲环酸减少经血量的效果是甲灭酸的2倍。此外,北欧长期观察研究发现,使用氨甲环酸的妇女,血栓的发生率与正常人群的发生率类似。
对于需要避孕的患者
▲可以采用复方口服避孕药或释放左炔诺孕酮的IUD治疗。复方口服避孕药治疗3个月后复诊;放置IUD6个月后复诊（RCOG指南）。
最近的流行病学调查提示,复方口服避孕药与静脉血栓事件增加密切相关,尤其是对35岁以上吸烟的女性风险更高。此外,据报道,25%接受释放左炔诺酮IUD治疗的女性在置入后6个月仍有月经间期出血,而且约50%的女性在置入后一年会出现闭经。
▲对于置入含铜或非激素IUD伴有月经过多的女性,加服氨甲环酸或甲灭酸、或改用孕激素IUD,可有效减少出血量。如果出血量仍较多,可取出IUD改用其他避孕方式（RCOG指南）。
月经过多药物治疗总结
对月经过多治疗的全部证据提示,对于功能失调性子宫出血,子宫全切术应当是最后才考虑的医疗措施。氨甲环酸是治疗月经过多的一线首选药物,其使用应当优先于无效的激素治疗。氨甲环酸治疗具有以下优势:
●患者依从性高;
●显著减少客观和主观月经失血量至正常水平;
●提高血红蛋白;
●通常仅需要在月经期的1~3天服用;
●可以保留生育力且安全性好。
（田园整理）
表1三种药物治疗月经过多对照研究
止血敏
甲灭酸
氨甲环酸
自觉月经量
减少
12（44%）
13（57%）
18（69%）
不变
5（19%）
5（22%）
4（15%）
增多
8（30%）
4（17%）
4（15%）
痛经
好转
1（4%）
3（13%）
5（19%）
相同
19（70%）
11（50%）
14（54%）
加重
4（15%）
8（35%）
7（27%）
时间（天）
对照
5.7±1.1
5.8±1.3
5.5±1.4
治疗
5.7±2.0
5.3±1.3
4.9±1.8
卫生巾用量（片）
对照
25±9
25±7
23±7
治疗
25±9
23±9*
20±6**
*P<0.05;**P=0.01
表2氨甲环酸治疗对生活质量影响的研究
N=849
基础状态
1个月
3个月
满意/非常满意
-
58%
81%
减少月经量
-
87%
94%
生活质量受影响
60%-80%
-
<10%
不良反应
-
13
18*
*其中12例患者仍然愿意继续治疗。
月经过多 现代药物治疗的循证医学证据(百拇医药)
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