基于中医传承辅助系统的刘凤斌治疗溃疡性结肠炎用药规律分析
溃疡性结肠炎是一种发病机制尚不十分清楚的慢性 非特异性炎症， 其病变部位主要在结肠黏膜层和黏膜下 层， 呈连续性弥漫性分布， 通常先累及直肠， 逐渐向全结 肠蔓延， 甚至累及末端回肠 ［1 ］ 。刘凤斌教授师承国医大 师邓铁涛教授， 为广东省名中医， 国家人力资源和社会保 障部 “百千万人才工程” 国家级人选和“国家有突出贡献 中青年专家” ， 全国百名杰出青年中医， 从医30 余载， 精于 脾胃系疾病的辨证施治， 尤其对溃疡性结肠炎的治疗积 累了丰富的临床经验， 疗效显著。本研究采用中医传承 辅助系统， 对刘凤斌教授治疗溃疡性结肠炎的组方特点 和用药规律进行挖掘， 进而为传承其学术经验提供参考。
1 资料与方法
1．1 资料选择 ①根据 《炎症性肠病诊断与治疗的共识意 见(2012 年·广州)》 ［2 ］ 中的有关标准， 患者明确诊断为溃 疡性结肠炎。②以中药汤剂为主要治疗方法。③病历资料 完整(包含患者个人信息、 四诊信息及中药处方信息等)。 ④就诊次数≥6 次者， 选取 3 首处方(包括首诊处方);就诊 次数＜6 次者， 选取 2 首处方(包括首诊处方)。排除心、 肺、 肾等重要脏器有严重原发疾病者。
1．2 资料来源 2013 年 1 月 1 日至 2016 年 6 月 1 日期 间， 广州中医药大学第一附属医院脾胃病科刘凤斌教授 门诊诊治的溃疡性结肠炎患者的临床资料。
1．3 研究方法
1．3．1 中药名称的规范 根据《中华人民共和国药 典》
［3 ］ ， 对处方中的中药名称进行规范、 统一， 如“广藿香” 统一为 “藿香 ” ， “关黄柏炭” 统一为“黄柏炭” ， “粉葛” 统 一为 “葛根” 。但对于炮制方法不同的同一种药物， 仍保 留包含炮制法的药物名称， 如“白术” 和“麸炒白术” ， “甘 草” 和 “炙甘草” ， “乌梅” 和“乌梅炭” ， “地榆” 和“地榆 炭” 等。
1．3．2 数据提取 将筛选处方中的所有组成药物录入中 医传承辅助系统。考虑数据录入过程中存在一定的纰 漏， 故在数据录入结束后， 由两人再次核对所录数据， 以 确保准确无误， 进而为数据挖掘及分析提供可靠的保障。
1．3．3 数据分析
(1)频次统计。通过中医传承辅助系统中的“方剂分 析” 功能， 进行用药频次统计分析， 将处方中每味药物的出现 频次从高到低进行排序， 并将结果导入 Excel 文件中。 (2)组方规律分析。运用中医传承辅助系统中的“组 方规律” 功能， 参照有关文献 ［4 ］ ， 设置支持度及置信度， 分 析各药物之间的关联规则。 (3)新方分析。参照有关文献 ［4 ］ 设置相关度和惩罚 度， 并采用复杂系统熵聚类的核心组合分析法， 挖掘用药 规律， 演化核心组合药物， 并在核心组合药物的基础上通 过层次熵聚类方法归纳出新的处方。
2 结果
2．1 一般情况 本研究共纳入病例 71 例， 其中男性 38 例， 女性 33 例;年龄 16～70 岁， 平均 38．1 岁。共纳入处方 169 首， 涉及药物 126 种， 累计使用频次 2 248 次。 2．2 药物频次分布的基础分析 对刘凤斌教授治疗溃疡 性结肠炎所用的 126 种药物进行频次统计， 使用频次在 20 次以上的药物共 34 种， 其中使用频次最高的 12 味药 物分别为藿香、 茯苓、 黄连、 太子参、 木香、 白术、 甘草、 白花 蛇舌草、 火炭母、 山药、 乌梅炭、 青黛， 用药频次均≥58 次， 为高频使用药物。见表 1。
2．3 组方规律分析
2．3．1 基于改进的互信息法的药物关联度分析 依据方 剂数量， 设置相关度(药物与药物之间的关联度)为 8， 惩 罚度(减少负面数据信息干扰的参数)为 2， 进行聚类分 析， 得到方剂中两两药物间的关联度， 其中关联系数在 0．03 以上的药对有 17 个。见表 2。
表 2 基于改进的互信息法的药物关联度分析结果
2．3．2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 基于 复杂系统熵聚类方法， 按相关度为 8 和惩罚度为 2 的约 束条件， 演化出 3～4 味药物的核心组合 14 个。见表 3、 图 1。
2．3．3 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在以上药 物核心组合分析的基础上， 点击“提取组合” ， 通过无监督 的熵层次聚类方法， 进一步组合、 演化出 7 首新处方。见 表 4、 图 2。
表 4 基于熵层次聚类方法的新处方
3 讨论
溃疡性结肠炎临床主要表现为腹泻、 腹痛、 黏液脓血 便、 里急后重， 具有易于反复、 迁延难愈的特点， 属中医学 “久痢” 范畴 ［5 ］ 。本病病因病机复杂， 治疗颇为棘手， 是临 床难治性消化道疾病之一。
刘教授深谙国医大师邓铁涛教授五脏相关理论， 认为 该病病位在脾与大肠， 与五脏相关， 尤与肝、 肾二脏关系密 切。本病的发病以脾虚为本， 湿热为标 。《景岳全书·泄 泻》 云 :“泄泻之本， 无不由于脾胃……若饮食失节， 起居 不时， 以致脾胃受伤， 则水反为湿， 谷反为滞……而泻痢作 矣。 ” 脾胃居中焦， 主运化水谷， 性喜燥恶湿， 易为感寒受 湿、 饮食不节、 忧思劳虑所伤。脾脏既弱， 则运化之职失 权， 水聚为湿， 谷停为滞， 壅塞不通， 郁而化热， 而致湿热搏 结， 迫于大肠， 发为痢疾。然土虚则木易乘之， 诚如《医方 考》 所云 :“泻责之脾， 痛责之肝;肝责之实， 脾责之虚， 脾 虚肝实， 故令痛泻。 ” 溃疡性结肠炎患者往往腹痛、 腹泻相 伴而发， 提示其发病与肝脏关系甚为密切， 且临床中可见 部分患者发病或病情反复与情绪紧张、 焦虑、 抑郁等密切 相关， 亦证实肝脾不调是其重要的发病机理。有研究显 示， 溃疡性结肠炎患者的腹泻、 黏液脓血便等症状会使患 者处于紧张、 焦虑的状态 ［6 ］ 。这种不良的情绪不仅影响疾 病的恢复， 而且可诱发溃疡性结肠炎的复发， 也揭示了本 病与中医肝脏的密切关系。
“久病必虚 ” “久病必瘀 ” “穷必及肾 ” ， “久痢” 易于反 复、 缠绵难愈， 易致肾虚、 瘀阻。李中梓在《医宗必读》 中 谈到 :“肾为胃关， 开窍于二阴， 未有久痢而肾不损者。 ” 肾 阳为一身阳气之根本 ， “五脏之阳气， 非此不能发” (《景岳 全书·传忠录·命门余义》 )。肾阳虚衰， 则火不暖土， 致 脾阳更虚;阳不化水， 则水停为湿， 湿郁化热， 可致湿热更 甚。亦有久泄久痢， 耗伤阴血， 穷必及肾， 致肾阴虚损。阴 虚则生内热， 加之湿热之邪胶着难除， 其热益甚， 终使本病 虚实错杂、 迁延难愈。溃疡性结肠炎患者大便常有黏液脓 血， 离经之血则为瘀， 其既是病理产物， 又会成为疾病复发 的始动因素及核心病机， 终成病之夙根。
综上所述， 溃疡性结肠炎发病以脾虚湿热为主， 兼肝 脾不调， 肾虚瘀阻。故溃疡性结肠炎急性发作期以湿热为 矛盾的主要方面， 治疗着重清化湿热， 兼以顾护中气;慢性 期则以脾虚为矛盾的主要方面， 治疗着重健脾化湿， 同时 兼顾清热。
本研究基于中医传承辅助系统， 运用关联规则和聚类 算法分析刘凤斌教授治疗溃疡性结肠炎的用药规律。结 果显示， 刘教授治疗溃疡性结肠炎最为常用的 12 味药物 分别为藿香、 茯苓、 黄连、 太子参、 木香、 白术、 甘草、 白花蛇 舌草、 火炭母、 山药、 乌梅炭、 青黛。纵观诸药， 包含四君子 汤的药物组成， 同时含有香连丸和七味白术散的主要药物 组成。四君子汤为健脾益气的经典方剂， 实验研究表明， 四君子汤可通过降低硫酸葡聚糖(DSS)诱导的溃疡性结 肠炎小鼠血浆中的 D-乳酸含量， 增加肠黏膜中 occludin 蛋 白的表达， 从而改善肠黏膜屏障的通透性， 起到保护肠黏 膜屏障的作用 ［7 ］ 。《素问·阴阳应象大论》 云 :“清气在 下， 则生飧泻， 浊气在上， 则生 胀。 ” 刘教授谨遵经旨， 在 治疗溃疡性结肠炎时， 非常重视恢复中焦的升降转枢作 用， 故黄连、 黄芩等苦降药物常常见诸方中， 且多与具升清 作用的柴胡、 葛根相配伍， 以使浊气得降、 清气得升而泻痢 自止。溃疡性结肠炎的主要病机为脾虚湿热， 况乎岭南地 区气候炎热， 四季多雨， 湿热尤甚 。《素问·至真要大论》 曰 :“热淫所胜， 平以咸寒， 佐以苦甘， 以酸收之。湿淫所 胜， 平以苦热， 佐以酸辛， 以苦燥之， 以淡泄之。 ” 本研究高 频药物中的黄芩、 黄连， 兼备苦、 寒二性， 苦以燥湿， 寒以清 热， 与溃疡性结肠炎的病机颇为相符。藿香味辛性温， 气 味芳香， 辛温以散湿， 芳香以化湿， 且芳香之品常具醒脾之 功， 脾健则湿易化。白花蛇舌草、 火炭母二药主产于我国 东南沿海地区， 均具清热解毒、 利湿之功， 适用于岭南地区 居民多湿热的体质。刘教授认为此二药清热利湿而不伤 正气， 故临证剂量多重用至 20～ 30 g。乌梅性酸涩， 具涩 肠止泻之功， 炒炭用则其涩肠止泻功效更强， 且可引药达 血分， 具止血止痢之效， 于溃疡性结肠炎之腹泻、 黏液脓血 便甚为相合。山药为药食同源之佳品， 健运脾胃， 且能补 肾气、 滋肾阴， 药性平和， 为脾肾双补之佳品， 亦符合溃疡 性结肠炎脾肾两亏之病机。
通过中医传承辅助系统， 本研究共提取出 14 个核心 药物组合(见表 3)， 其中的多数具健脾运湿、 清热祛湿之 功效。由此可推知， 刘凤斌教授多从脾虚湿热论治溃疡性 结肠炎， 亦可知本病的主要病机为脾脏亏虚， 大肠湿热。 研究表明， 脾虚状态下， 大鼠肠黏膜分泌黏蛋白 (MUC2， MUC3)及三叶因子(TFF3)减少， 同时可引起分泌 型免疫球蛋白 A 及 T 淋巴细胞(CD3)表达减少， 提示脾虚 大鼠的肠黏膜屏障功能及免疫功能低下 ［8 ］ 。大肠湿热证 动物模型血清 IL-1β、 IL-6 及 slgA 水平较正常对照组升 高， 提示大肠湿热状态下， 肠黏膜的炎性反应剧烈 ［9 ］ 。合 而观之， 脾虚湿热状态下， 肠黏膜的保护性因素减弱， 侵袭 性因素增强， 且出现免疫功能紊乱， 这与溃疡性结肠炎的 发病密切相关， 从一定层面揭示了脾虚湿热可致溃疡性结 肠炎的现代病理机制。此外尚有研究证实， 长期焦虑抑郁 状态可使神经-内分泌-免疫系统功能紊乱 ［10 ］ ， 进而影响 胃肠道功能及减少胃肠道黏膜血运和腺体分泌， 导致胃肠 道平滑肌痉挛， 肠道黏膜营养障碍、 屏障功能受损， 而这些 因素是溃疡和炎症形成的基础， 也揭示了溃疡性结肠炎发 病与中医肝脏的密切关系。前述研究结果提示， 从脾虚、 湿热论治溃疡性结肠炎， 既有深刻的中医理论基础， 亦有 现代医学的证据支持， 且与临床实际亦十分相符。
本研究在药物核心组合分析的基础上， 通过无监督熵 层次聚类分析， 演化出治疗溃疡性结肠炎 7 首新处方。通 过分析新处方中的药物组合并结合临床实际， 总结刘凤斌 教授治疗溃疡性结肠炎的组方用药特点如下:①健脾祛湿 与清热利湿贯穿溃疡性结肠炎治疗的始终;②宗丹溪 “痢， 赤属血， 白属气 ” (《丹溪心法》 )与河间“行血则便脓 自愈， 调气则后重自除” (《素问病机气宜保命集》 )之旨， 非常重视调气和血;③溃疡性结肠炎发病具缠绵难愈， 常 易反复的特点， 久病多瘀、 多虚， 穷必及肾， 在治疗过程中 强调健脾以运湿， 辨证加用活血化瘀之品， 对五更泻痢明 显、 腹部喜温喜按者， 常用淡附片、 益智仁、 乌药以温肾散 寒;④对黏液脓血便明显者， 将药物炒炭用之， 不仅可引药 入血分增强诸药的止血功效， 且能增强收敛涩肠之效， 并 能减缓某些苦寒之药的药性(如大黄炒炭后其凉血化瘀 止血之效增， 而攻下之用弱;地榆炒炭后， 其苦寒之性减， 而收敛止血之功著)。
总之， 本研究基于中医传承辅助系统， 对刘凤斌教授 治疗溃疡性结肠炎的用药规律进行了数据挖掘， 获得了有 别于传统医案整理和统计学研究的新认知， 可为深入挖掘 和传承刘教授治疗溃疡性结肠炎的学术经验提供参考。
来源：上海中医药杂志 作者：向长勤 杨伟钦 刘洪 米红 刘凤斌