抗生素相关性腹泻之“虚、毒、湿”致病说

抗生素相关性腹泻（AAD）是指应用抗生素后发生的、与抗生素有关的腹泻。随着抗生素在多领域的广泛应用，AAD也逐年增多，尤其是在老年人群（≥60岁）的发病率极高。久用、滥用抗生素为本病外因，年老体虚为内因。中医学虽无AAD病名记载，但可归属于泄泻范畴，目前中医学对其认识尚未完全统一，众多学者将本病责之为脾肾阳虚、湿浊内生。老年人“年过四十，阴气自半”，苦寒药毒，更伤脾肾。在老年AAD的发生发展中，正气亏损——脾肾阳虚是其发病和转归的根本内因，邪气侵袭——抗生素（“药毒”）是其发生外因，“湿”贯穿其发病始终，虚为本，毒、湿之邪为标，虚、毒、湿三者相互夹杂，互为影响，共同左右老年人AAD的发生与发展。本文基于“虚、毒、湿”致病说就老年AAD病因病机及治法进行理论探讨。 1 老年AAD之“虚、毒、湿”致病说 1.1 “虚”为老年AAD之本 本病发病之本在于正气亏损，即脾肾阳虚。其一在于老年人命门火衰，年老体弱，肾阳虚衰，命门火衰不暖脾土，致脾失温煦，运化功能失职，水谷不化，苦寒之药更伤阳气，使虚者更虚，水湿停聚，发为泄泻。其二年老多病，久病失治，脏腑虚弱，损及脾胃，日久伤肾，脾肾阳虚，脾虚失运，水湿内生，遂生泄泻。本课题组曾对老年人AAD证候分布进行过调查研究，各证型中，脾肾阳虚证最多，超过50%，临床症状多见大便稀溏，下利清谷，或五更泄泻，肠鸣即泻，伴腹中绵绵冷痛，畏寒肢冷，腰膝酸软，夜尿频数；舌质淡，体胖有齿痕，苔白，脉沉细，一派阳气虚表象。 现代实验研究亦发现中医“虚”证与菌群失调腹泻关系密切。丁维俊等对比肾阳虚老年患者与正常人粪便标本，得出肾阳虚患者极易出现肠道菌群失调，特别是双歧杆菌、乳酸杆菌等关键性的肠道厌氧性益生菌数量明显减少，乃肾阳虚患者脾胃正气虚衰、益生菌拮抗外邪能力下降的有力证据。任平等通过研究脾虚与非脾虚证泄泻患者的粪便，发现脾虚证患者粪便的菌群存在严重的比例失调现象。其原因有二：①脾虚时肠蠕动加快，快速的蠕动使得肠道大量排出正常菌群，增加过路菌，加快了腹胀、腹泻；②脾虚机体抵抗力下降，外袭菌极易侵入和繁殖，加重了菌群失调。 1.2 “毒、湿”为老年AAD之重要病邪 关于毒邪学说的由来，一般可归纳为四个方面：①药性的峻烈程度、偏性；②致病物质，隋朝医家巢元方在《诸病源候论》中记载了关于酒毒、食毒、药毒等病因和证候；③病邪性质，如《金匮要略》就曾提到过“阳毒”与“阴毒”；④治病方法，如拔毒、解毒、攻毒之法曾被《神农本草经》所记载。抗生素作为治疗疾病的药物，久用、滥用可破坏肠道菌群和阻止肠道微生态的恢复，可归属为药毒范畴，其苦寒之性若误用或过用，易伤阳气，尤其是年老之人，本元已亏，更易导致脾肾阳虚证候，根据致病性质为阴毒。阴寒药毒内侵，其寒性收引，肠络绌急，致络脉不畅、络虚不荣，日久肠络受损，功能失司，水津、精微失布停聚，发为泄泻，可以认为水湿亦为湿毒，故其药毒包含寒毒与湿毒，迁延日久，因虚、因寒、因湿阻导致血行不畅而生瘀毒，寒、湿、瘀毒共损肠络，是AAD病机所在。 抗生素不仅为药毒，还可导致湿阻，因属苦寒之品，“苦寒伤胃”，寒凉药毒过盛，年高之人阳气不足，易伤脾阳，脾主运化水湿，喜燥而恶湿，若脾阳不振，无法正常运化，致水湿内生。脾主运化也赖于肾阳的温煦气化，老年人肾阳虚衰，亦影响到脾的运化，产生湿浊，而湿邪易阻碍气机，其性黏滞、重浊，更易困脾，由此可见湿邪既为病理产物又为病因。《温热论》云：“湿胜则阳微”。而湿邪即为阴邪，临床上湿邪易从寒化，特别是老年患者，寒化多于热化，故寒湿为主要发展趋势，贯穿AAD的过程始末。 1.3 “虚、毒、湿”与微生态学 现代医学研究认为AAD的发生主要与抗生素使用后致肠道正常菌群失调有关。正常情况下，肠道正常菌群、宿主和外部环境之间存在着生理性组合的动态过程，该动态过程不会引发病证，被称作微生态平衡。肠道正常菌群为机体提供了保护屏障，在人体正常生理活动中发挥重要功能。一旦发生菌群失调，微生态失衡，相互依存、相互制约的关系发生变化，便由生理性组合转变为病理性组合。微生态系统的平衡与失衡类似中医理论的正气和邪气的转化，微生态系统的平衡益于机体健康调节免疫，与中医理论的“正气内守，邪不可干”相似；微生态系统的失衡导致机体功能紊乱而产生疾病，与中医理论的“邪之所凑，其气必虚”相似，由此可见，微生态平衡可以对应中医学的“正气、邪气”理论。 AAD属于中医学泄泻范畴，主要病机可概括为脾虚湿盛，而老年人因特殊体质，未病之时，本元即“正气”已亏虚，而抗生素多为苦寒之品，直折阳气，年迈患者命门火衰不暖中土，脾阳亏虚，清气下陷，运化无权，其“邪气”即水湿与药毒壅滞肠中，顽而不化，导致大肠传导失司，发为泄泻。故病机归根结底在于正气亏损——脾肾阳虚，邪气所凑——药毒、水湿相搏，导致肠道微生态失衡，故“虚、毒、湿”致病学与微生态学菌群失调关系密切。 2 从“虚、毒、湿”论治老年AAD 蔡子微等在对微生态的研究中结合中医理论“扶正祛邪”，将微生态调整观念概括为“矫正生态失衡、保持生态平衡、间接排除病原体”。笔者所在的课题组基于“虚、毒、湿”病机特点，亦采用扶正祛邪之法治疗老年AAD，即健脾温阳扶正固本为主，辅以化湿解毒祛邪攻伐，则湿祛毒解而泻止。 2.1 健脾温阳扶其本 本病之本在于脾肾阳虚，遵《内经》“虚者补之……寒者温之”，当以健脾温阳扶正固本，令先天与后天之本得以温养补益。李春生认为本病与中医“寒泄”相似，其发生与脾气衰弱，寒气在下焦有关，提出了治疗AAD重要的治则，其中就有健脾和温中之法及对应方药四君子汤与理中汤。其他众多医家采用温阳健脾等扶正固本之法治疗老年AAD，取得了满意的临床效果。何成诗临床运用温肾健脾、固摄止泻之法，拟方加味胃关煎治疗脾肾阳虚型AAD，使患者脾肾得以温养，大肠得以固涩。蒋兆年用肉蔻四神丸治疗AAD，并且实验研究证明此方对肠管的自发性活动有明显抑制作用。 现代动物实验研究结合中医理论证实，健脾温阳方药对AAD的治疗主要是恢复宿主相互和谐的微生态系统，可调整菌群失调，即恢复中医的“正气”。任光友等通过实验发现四君子汤可调整大黄脾虚模型小鼠肠道菌群，并能明显地增加肠道双歧杆菌和乳酸杆菌数量。舒青龙等发现理中汤具有调节AAD模型肠道菌群结构、增加菌群多样性的功效。李秋明等发现健脾止泻颗粒在治疗脾肾阳虚病症的同时，对健康因子——双歧杆菌有明显的扶植作用。其可通过扶植益生菌，间接排斥病原菌或条件致病菌，最终达到扶正之目的。大量的临床观察及动物实验研究证明了健脾温阳之法可扶正固本，增强人体正气。 2.2 化湿解毒祛其邪 湿邪为阴邪，“湿胜则阳微”，加之老年人脾肾阳虚，故湿邪多从寒化为寒湿，针对病机特点，临床在健脾温阳的基础上，温化寒湿，加以利水，使脾脏运化水湿功能恢复正常，则湿有出路，湿邪祛则泻自止。明代著名医家孙一奎曰：“泄泻多是湿，治湿泻之法，宜燥脾利水，胃苓汤、五苓散之类”。现代医家亦认同此法，认为其病机为脾阳亏虚、寒湿困脾，可用炮附子、炮干姜、肉桂等以温脾肾之阳助气化，散寒水之凝聚，在此基础上可加茯苓、白术、苍术健脾淡渗利水，以“利小便而实大便”，化湿逐邪亦可抑制条件致病菌群的过度繁殖，称之“泻其有余”。除化湿之法外，更应解其毒，寒、湿、瘀毒损伤肠络，当应温阳散寒、温化寒湿，佐以祛瘀活血解毒。陈小松等运用调补解毒之法，确立扶助正气、解毒排毒的治则，在应用三代头孢菌素治疗老年肺炎患者的过程中有效地预防了AAD的发生。刘百祥等实验发现椒艾合剂（组成主要为川椒、艾叶、干姜、赤石脂等）可以抑制金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌及白色念珠菌，治疗菌群失调引起的腹泻疗效显著。现代药理研究也证实了温阳散寒、化湿祛瘀中药具有调整菌群失调、抑制致病菌的作用，如肉桂水浸出液在体外对大肠杆菌、金葡菌及白色念珠菌均有明显的抑制作用，其热水提取物通过抑制NO的生成而发挥抗炎作用。干姜的乙醇提取物可抗炎抑菌，细辛挥发油可抑制G+菌、枯草杆菌及白色念珠菌、黄曲霉菌等真菌，其β-受体激动剂样的药理作用与中药散寒功效趋于同一。 综上所述，本研究结合老年人本元虚衰的体质特点，基于“虚、毒、湿”致病说，本“扶正祛邪”“标本兼治”之则，以健脾温阳为主，兼以化湿解毒，为中医药治疗老年AAD提供理论依据，为其临床疗效的提高进行了探索性研究。