裴仁基是隋末唐初将领，字德本，河东郡人氏。他出生名门官宦之家，父亲是上仪同裴定，祖父是北周骠骑大将军裴伯凤。
裴仁基最早的时候，跟在隋文帝身边，担任侍卫。后来隋文帝出兵攻打陈朝和吐谷浑等，裴仁基自请出征，立下无数战功，因此被封为仪同，后来被封到汉王杨谅王府为侍卫。
隋文帝去世之后，将皇位传给隋炀帝杨广，杨谅十分不满，因此有心反叛。裴仁基得知此事后，多次苦苦相劝，杨谅不听，执意出征。后来裴仁基因为阻止杨谅反叛，而被关押进大牢之中。
杨谅反叛被镇压后，隋炀帝得知裴仁基所为，对他大加夸奖，升他为护军。蛮贼向思多反叛，裴仁基武贲郎将的身份跟随李景出征，后因战功升任银青光禄大夫。
裴仁基后来又先后参加对吐谷浑和靺鞨的作战，由银青光禄大夫升为金紫光禄大夫到左光禄大夫。隋炀帝好大喜功，发动对高丽的作战。裴仁基跟随隋炀帝远征高丽，升光禄大夫。
大业十二年，隋炀帝巡幸江都。程咬金等人在瓦岗起义，由李密带领占据洛口，堵住了隋炀帝北归的道路。
朝廷任命裴仁基为河南道讨捕大使，据守虎牢以抵抗李密。裴仁基率领士兵与李密死死对抗，期间俘虏杀死了不少李密的人马。同时己方士兵也十分疲劳，作战越来越不顺心。
为了鼓舞士气，也为了奖励士兵，裴仁基将战争所得的一些战略物资，全部都分给下方将士，作为奖赏。但是当时身为监军御史的萧怀静却并不同意，士兵们因此对萧怀静多有怨恨。犯了众怒，萧怀静总不能全都给处罚了，所以他就此恨上了提出这个想法的裴仁基。
在此后的多次作战之中，萧怀静经常向朝廷弹劾裴仁基，说了他不少坏话。尽管裴仁基没有被处罚，但是在朝廷里的观感却越加不好。
后来在洛口仓城之战时，裴仁基误期未到，被萧怀静抓住把柄。一边害怕被李密打败，一边又害怕朝廷治罪，裴仁基陷入两难。
李密得知之后，就派人去劝说裴仁基投降。裴仁基认为自己继续待在隋朝绝对没有好下场，因此就顺势投了李密，加入瓦岗寨阵营。
裴仁基入瓦岗之后，受到李密重用，封为为上柱国、绛郡公。裴仁基一来就杀死萧怀静，立下大功。后来又参加了许多战役，包括对王世充的作战，裴仁基战功赫赫。
武德九年的时候，王世充走投无路，于是就干脆破釜沉舟，准备与李密决一死战。李密接到邀战书，前往询问裴仁基的意见。
裴仁基认为王世充将所有精锐部队带出，前来决战，那么洛阳定然十分空虚，如果能虚晃一枪，将大部分兵力派去收复洛阳，定然能有大收获。
李密没有听从裴仁基的建议，与王世充决一死战，最后战败逃亡。裴仁基被王世充部队俘虏，后被王世充封为礼部尚书。
裴仁基的儿子裴行俨也随父亲一同降服王世充，王世充对他们十分礼遇，将侄女嫁给了裴行俨。但是随着父子两人的功绩越大，王世充越发不安心，后来有了猜忌和杀心。
裴仁基得知消息之后，心中不安，最后走上了暗杀王世充的道路。最后失败被捕，处以死刑。