膜性肾病“益气活血法”为治疗大法

膜性肾病是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为特征的一组疾病，是成人肾病综合征常见的病理类型之一。膜性肾病可分为特发性、继发性及家族性膜性肾病，特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）即病因未明者，该病患者自然病程差异悬殊，可表现为自发缓解、持续蛋白尿伴肾功能稳定、持续蛋白尿伴肾功能进行性减退等3种转归形式，近年国内外虽有一些指南发布，但由于本病用药时间长、药物敏感度不一、药物副作用多，临床上仍颇感棘手。 膜性肾病属中医学“水肿”、“风水”、“皮水”、“正水”等范畴。杨霓芝教授为广州中医药大学博士研究生导师、博士后合作教授，广州中医药大学第二临床医学院主任医师。从事中医内科临床、科研及教学工作30余年，对本病的治疗颇有体会，现总结如下。 1 “益气活血法”为治疗大法，贯穿始终 杨教授认为特发性膜性肾病患者病性属本虚标实，以脾肾亏虚（气虚、阳虚）为本，水湿、湿热及瘀血为标，标实中尤其以瘀血为著，气虚、瘀血为本病最常见及关键的病理产物及致病因素，原因如下：（1）因虚致瘀，因瘀致虚，病程缠绵难愈。《读医随笔·虚实补泻论》谓：“叶天士谓久病必治络。其所谓病久气血推行不利，血络之中必有瘀凝。”本病患者脾肾气（阳）亏虚致无力行血、瘀血内阻，脉络不通，日久脏器功能受损，反之加重气虚，脾气虚无力散精，肾气虚无力固摄，精微物质下泄，病情缠绵难愈。（2）因湿致瘀，水道不利，气滞血瘀。《血证论》曰：“病水者亦未尝不病血”，脾主运化，肾主水，脾肾亏虚，水湿泛滥，阻滞气机，水道运行不利，血行缓慢而成瘀；肾脉痹阻，肾开阖失司，水液代谢失常，分清泌浊功能受损，发为水肿。因此杨教授主张治疗本病时需“益气”与“活血”并举，并贯穿本病治疗始终，使脾肾之气得补，中焦得充，精微得固，气得到生化之源，气盛推动有力，水湿得化生，同时辅以活血化瘀，使瘀血得以化生，脉络得以通畅，使得“气行血行”、“气行水化”。此理论与现代医学研究不谋而合，膜性肾病是肾病综合征合并血栓栓塞最常见的病理类型，易出现血栓、栓塞等并发症，如肾静脉血栓、下肢静脉血栓及肺栓塞，发生率约为10%-60%。 益气活血基本方 基于以上理论，杨教授以“益气活血”为特发性膜性肾病治疗大法，拟定基本方：北黄芪20 g，党参15 g，白术15 g，熟地黄15 g，盐山茱萸10 g，菟丝子20 g，丹参15 g，泽兰15 g，当归15 g，桃仁5 g，红花5 g，白芍15 g，甘草3 g。其中北黄芪、党参、熟地黄、山茱萸、菟丝子共奏益气健脾、补肾填精之功效，丹参、泽兰、当归、桃仁、红花活血化瘀佐以利水；关于芍药，《名医别录》有曰：“通顺血脉，缓散恶血，逐贼血。”，故其有和营理血、充养血脉之功效。在此基本方基础上随证加减：水肿甚者，上方加泽泻15 g，茯苓皮30 g，猪苓15 g以利水消肿；肿甚而喘者，加葶苈子15g，大枣10枚，桑白皮15 g，茯苓皮30 g，桂枝10 g，泽泻15 g等；阳虚肢冷者，加淫羊霍15 g、肉桂2 g（焗服）以温阳补肾利水；纳呆者，上方加陈皮5 g、砂仁10 g（后下）以健脾理气；湿热内蕴者，可加蒲公英15 g，石苇15g，生薏苡仁30 g等以清热利湿。 补气重用黄芪 黄芪性甘，微温，归肺、脾经，《日华子本草》云：“黄芪，助气壮筋骨，长肉，补血，破瘕癖”；《名医别录》认为其“无毒，逐五脏间恶血，补丈夫虚损，五劳羸瘦，腹痛泄利，益气，利阴气”，即黄芪有益气健脾、补虚生肌、“破瘕癖”的功效；王好古《汤液本草》中记载：“黄芪，治气虚盗汗并自汗，即皮表之药；又治肤痛，则表药可知；又治咯血，柔脾胃，是为中州药也；又治伤寒尺脉不至，又补肾脏元气，为里药。是上、中、下、内、外三焦之药。”即黄芪是里药，不只补脾肺气，还补肾脏元气。甑权在《药性论》中记载：“黄芪其补肾者，气为水母也。”现代药理研究表明，黄芪含有氨基酸、微量元素、多糖、黄酮及黄酮类似物等多种生物活性成分，具有免疫调节、清除自由基、降低尿蛋白、增加蛋白质净合成、调节血脂代谢、改善血液流变学、抗纤维化等作用[1]。黄芪一味兼具益气健脾补肾、活血化瘀的功效，故杨教授常重用黄芪治疗本病，取其补气兼活血，用量常30-50 g不等。 多途径活血化瘀 杨教授常选活血药有丹参、桃仁、红花、川芎、三七、益母草等植物类中药，临证用药时尚需针对导致瘀血的病因进行辨证选药，如气虚血瘀者，治以补气活血，如黄芪、党参；阴虚血瘀者，治以养阴活血，如生地黄、玄参；气滞血瘀者，治以理气活血，如延胡索、艾叶等。本病病程较久，正气渐虚，活血之品以轻缓之剂为宜，慎用峻猛、破血之品，以免伤及正气。如特发性膜性肾病患者并发了深静脉血栓，杨教授主张多途径给药治疗，除辨证口服中药汤剂外，联合有活血作用的中成药制剂静脉滴注，如丹参注射液、疏血通注射液（水蛭、地龙）等，或中药汤剂局部外洗、外敷等，多途径活血化瘀，以增加疗效。中药药浴方由麻黄、桂枝、桃仁、毛冬青各30 g等组成，令患者沐足，1次/d，10 d为1个疗程，可连续2个疗程。中药外敷可选四黄水蜜（广东省中医院院内制剂）外敷患处，取其活血止痛之效。 益气活血药对 药对是方剂配伍的核心，“药有个性之特长，方有合群之妙用”，杨教授常使用益气活血药对进行治疗。 黄芪、党参配当归 党参其性平，味甘、微酸，归脾、肺经，《本草从新》记载：“党参，补中益气、和脾胃、除烦渴。中气微弱，用以调补，甚为平妥。”当归味甘辛苦；性温，归肝、心、脾经。明·张介宾撰《本草正》谓：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。大约佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体，益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。”《本草新编》谓：“当归，味甘辛，气温，可升可降，阳中之阴，无毒。虽有上下之分，而补血则一。入心、脾、肝三脏。但其性甚动，入之补气药中则补气，入之补血药中则补血，无定功也。”对于配伍方面，《得配本草》有云：“上党参，得黄耆实卫，配石莲止痢，君当归活血，佐枣仁补心。”故黄芪、党参配伍当归可起到健脾固表、益气活血之功。基于此，杨教授在临床上常选用党参、黄芪配伍当归治疗本病证属脾肾气虚血瘀型，其中黄芪用量常为15-30 g，党参15-20g，丹参15-20 g。 黄芪配当归、白芍 黄芪当归药对已有近千年的使用史，最有名要数金元时期李东垣所创制的“当归补血汤”，其中芪归比例为5∶1。黄芪补脾肾之气、益肺气，是气中之要药，当归善补阴血，为血分之要药，二者联用可起到气血双补的功效，“以无形之气，补有形之血”。白芍，也称白花芍药，味苦酸，性凉；入肝、脾经。《本经》中云：“白芍，主邪气腹痛，除血痹，破坚积，治寒热疝瘕，止痛，利小便，益气。”《别录》中云：“白芍，通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱、大小肠，消痈肿。”《滇南本草》曰：“白芍，收肝气逆疼，调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气疼痛。”另外，当归配白芍方面，古代早有当归芍药散记载，如《妇人杂病》有谓：“妇人腹中诸疾痛，当归芍药散主之。”，纵观本方重用芍药敛肝、和营、止痛，又佐以归、芎以调肝和血，更配以茯苓、白术、泽泻健脾渗湿，综观全方，有养血疏肝，健脾利湿之力，是寓通于补之方。 故杨教授在临床上多选用黄芪配当归、白芍，三者相生为用，可共奏益气健脾、活血养血，以及疏通气机、畅达三焦之功，使得“气行血行”、“气行水化”，适用于特发性膜性肾病证属脾肾气(阳)虚、瘀血内阻日久，伴气机郁滞的患者，其中黄芪、当归、白芍比例常为5∶1∶1-2∶1∶1。 现代药理学研究表明，黄芪与当归具有调节免疫、抑制血小板聚集并改善凝血状态、纠正蛋白及脂质代谢异常，及在组织局部发挥抗氧化和清除自由基、抗组织纤维化等作用。黄芪和当归按1∶1、1∶5或5∶1的不同比例配方制成水煎剂后给小鼠灌胃，可改善环磷酰胺所引起的巨噬细胞吞噬功能下降[2]，黄芪当归在体外对正常人及大鼠的血小板聚集均有显著的抑制作用，还有较好的促解聚作用，且当1∶1配伍时此作用最强，有明显协同作用[3]，对防止疾病状态下血栓或栓塞的发生以及改善凝血功能异常具有重要影响。白芍则对巨噬细胞的吞噬功能有增强作用。 黄芪配三七 三七性甘、微苦，温，归肝、胃经，《药性蒙求》记载“三七，味甘苦同人参，故人并称日参三七，去疲损，止吐衄，补而不峻”；《本草纲目拾遗》云“人参补气第一，三七补血第一，味同而功亦等，故称人参三七，为中药之最珍贵者”，黄芪和三七二药配伍是益气活血法的代表，据此原理杨教授制成的三芪口服液（黄芪、三七等，广东省中医院院内制剂），研究表明该药在抑制肾小球系膜细胞增生、减少尿蛋白方面效果显著[4-5]。基于此，杨教授经常在辨证基础上选取黄芪、三七药对，及三芪口服液治疗本病，尤其适用深静脉血栓形成、高龄，以及有使抗凝禁忌、甚至有出血的患者，用药比例常为1∶1或2∶1。 2 把握中医药的切入点 根据循证医学及北京大学医院对我国特发性膜性肾病患者提出的治疗方案[6]，杨教授结合多年的临床经验提出以下治疗建议。 1低危患者－中医药治疗为主降低尿蛋白和保护肾功能 尿蛋白<3.5 g/d的为低危患者，此阶段治疗目标为降低尿蛋白和保护肾功能，以中医辨证治疗为主（益气活血基本方基础上加减，具体见上），必要时辅以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物。 2高危或中危患者治疗6个月无缓解－中医药增效减毒 尿蛋白>6 g/d（高危）或尿蛋白3.5-6 g/d患者（中危）但肾病综合征症状突出或肾功能不全者，应给予免疫抑制治疗，如激素联合雷公藤多苷片，或激素联合环磷酰胺或联合他克莫司、骁悉等，此阶段中医药治疗的重心是配合免疫抑制治疗，发挥增效减毒的作用。 ❖ 免疫抑制剂治疗起始阶段-中药滋阴清热解毒 此阶段患者多兴奋、五心烦热、潮热、痤疮、口干苦，甚至失眠，舌红，少苔，脉弦细等气阴两虚、阴虚内热之象，杨教授认为激素乃纯热之品，长期大剂量使用易化热化火，以及耗气伤阴，此阶段应在上述基本方基础上加用滋阴清热类的中药，如生地黄、知母、黄柏、地骨皮、麦冬、牡丹皮等，或联合知柏地黄丸加减等；兼见湿热者加蒲公英、栀子、赤芍、生薏苡仁等；阴虚内热者可联合玉女煎加减；伴湿热明显者，可联合五味消毒饮加减。 ❖ 免疫抑制剂减量及小剂量维持阶段-中药益气养阴或益气（温阳） 此阶段多数患者表现乏力肢倦、面色少华、腰膝酸软、头晕耳鸣、纳少腹胀、夜尿增多等症，舌质转为淡红少津，脉细弱，提示由阴虚火旺证转化为气阴两虚或脾肾气虚，与现代医学皮质激素撤减综合征相符，此阶段治疗应在基本方基础上加大益气养阴、健脾补肾力度，如加大党参、北黄芪、白术等用量，加用芡实、太子参、沙参、麦冬等。如此期患者疲乏、形寒肢冷、腰酸耳鸣、月经不调、舌质淡红、舌体胖大、脉沉细等脾肾气（阳）虚表现，则应加大健脾补肾益气（温阳）力度，加大黄芪、党参等用量，加用淫羊藿、莬丝子、制何首乌、灸附子、肉桂等温阳之品。 ❖ 慢性肾衰竭患者－中药益气活血蠲毒法 对于血肌酐>352 μmol/L或已有弥漫性肾小球硬化、广泛间质纤维化的本病患者，此阶段治疗目标为延缓慢性肾衰竭的进展，杨教授主张益气活血蠲毒法的中医综合疗法治疗为主[7]，而不再给予免疫抑制治疗，如补肾健脾益气活血辨证中药汤剂口服，联合辨证中药灌肠等。 综上，要据分层来把握治疗目标，找准中医药切入点，为患者制定个体化的最佳治疗方案，方能收到良好疗效。 附：特发性膜性肾病病案 熊某某，男，44岁，2012年10月31日因双下肢浮肿在东莞市人民医院就诊，行穿示“I期膜性肾病”，24 h尿蛋白定量4513 mg/24 h，血肌酐水平正常，现服用缬沙坦胶囊、百令胶囊、潘生丁、舒降之等治疗。2013年1月23日24 h尿蛋白定量：1419 mg/24 h。 首诊，2013年2月1日，症见疲倦，双下肢浮肿，纳眠可，大便每日两次，小便调。舌淡暗，苔黄，脉细。查体：BP：120/70 mmHg，双下肢轻度浮肿。诊断：中医诊断：水肿－阴水（脾肾气虚，湿热瘀阻），西医诊断：膜性肾病（I期）。处理：中成药予昆仙胶囊2粒，3次/d；三芪口服液1支，3次/d。中药处方：黄芪15 g，熟地黄15 g，盐山茱萸10 g，菟丝子15 g，丹参15 g，泽兰15 g，白芍15 g，蒲公英15 g，石韦20 g，桃仁5 g，甘草5 g。水煎服，1剂/d。 2诊，2013年2月22日，症状及查体基本同首诊。2月16日尿常规：PRO+，BLD 2+；肝功能：TP 58 g/L，ALB 30.9 g/L；血脂：TC 7.6 mmol/L，TG 2.97 mmol/L；中药处方在上方基础上加大黄芪、熟地黄及菟丝子的用量至20 g。 3诊，2013年3月15日，疲倦好转，双下肢仍轻度浮肿，偶有下肢肌肉抽搐，口干，纳可，眠一般，梦多，大便每日2行，夜尿1-2次，舌淡暗，苔白，脉弦细。中成药同前，中药汤剂于原方基础上加大黄芪用量至30 g，去蒲公英、桃仁，加当归5 g。 4诊，2013年3月25日，疲乏较前好转，双下肢无浮肿，口干，纳可，眠一般，梦多，大便每2日一行，夜尿1-2次，舌淡暗，苔白，脉弦细。3月17日尿常规：蛋白2+；血白蛋白33.7 g/L；肌酐 73.63 μmol/L。中成药三芪口服液加至2支，3次/d；雷公藤多苷片 2片，3次/d。中药处方于原方上加大当归用量至10 g。 5诊，2013年5月13日，少许疲倦，口干，纳可，眠一般，梦多，大便每日2行，夜尿1-2次，双下肢无浮肿，舌淡暗，苔白，脉弦细。中药处方于上方基础上莬丝子加至30 g，当归加至15 g，加七叶一枝花5 g。 6诊，2013年6月3日，症见双下肢无浮肿，双下肢乏力，少许口干，纳可，梦多，大便每日2行，夜尿1-2次，小便中较多泡沫，舌淡暗，苔白，舌下脉络迂曲，脉弦细。5月22日外院24 h尿蛋白定量212 mg，生化：TP 63.1 g/L，ALB 38.4 g/L，AST 24U/L，ALT 48 U/L；6月2日外院尿常规：蛋白2+。原处方上七叶一枝花加至10 g，加土茯苓15 g。 7诊，2013年6月17日，症状基本同前，舌淡暗，苔微黄，舌下脉络迂曲，脉弦细。6月12日24 h尿蛋白定量452.01 mg。中药于原方上北芪减量至20 g，石韦加大30 g，加茯苓30 g，莬丝子减量至15 g。 8诊，2013年7月15日，小便泡沫较前减少，双下肢无浮肿，余症基本同前，舌淡暗，苔微黄，脉弦细。6月23日24 h尿微量白蛋白75.5 mg/24h；ALB 33.8 g/L。中药处方原方北黄芪继续减量至15 g，石韦减至20 g。 按：本患者起病时表现为大量蛋白尿（4513 mg/24 h），血肌酐水平正常，外院予ARB类药物治疗3个月后，就诊时临床表现为中量蛋白尿，属于低危患者，此阶段应以中医药辨证论治为主。此患者辨证为脾肾气虚、湿热瘀阻，故杨教授以膜性肾病基本方基础上进行加减，黄芪、熟地黄、盐山茱萸、菟丝子益气补肾健脾；湿热内阻，暂去党参、白术、红花防温燥化热，加蒲公英、石韦清热利湿；丹参、桃仁、泽兰、白芍以活血化瘀、通脉利水。之后随证加减：脾肾气虚明显者，可加大黄芪、党参、菟丝子用量，或加茯苓，芍药与茯苓相互为用，渗利而不伤阴血，滋补而不恋邪气；湿热明显者，加大石韦用量以清热利湿，或加七叶一枝花以清热解毒，且现代医学研究提示七叶一枝花具有调节免疫、抗炎等作用。中药汤剂配以广东省中医院院内制剂三芪口服液益气活血，联合雷公藤多苷片以抑制免疫炎症反应。经治疗，患者的尿蛋白逐渐减少至正常，血白蛋白亦接近正常低限，病情好转稳定。