陈生是个苦命的人。八岁死了父亲，十四岁起母亲患了眼疾，没几年就双眼失明了。陈生在舅舅家的药铺当学徒。十八岁那年，他跟着舅舅到一个名叫石头镇的偏远小镇去收购药材，没想到途中舅舅身染风寒，竟一病不起。银子都花光了，也没能挽回舅舅一条命。陈生痛哭流涕跪倒在街头，情愿卖身为奴，为舅舅求一副棺材。
围观的人很多，同情他的人也多，就是迟迟没有人肯出钱买他。陈生心灰意冷，心里打算把舅舅背到乱坟岗上挖个坑埋掉。这时一个中年男人走到他的面前，把他上上下下打量了一番，然后掏出几两碎银说：“看你是个有情有义的人，我买下你了。你把你舅舅安葬好以后，待在旅馆不准外出。明天傍晚我来接你。”他还安排了一名仆人，帮陈生把他舅舅的后事办妥当。
第二天傍晚，中年男人坐着一辆马车来了。陈生上了车，问：“咱们到哪里去？”中年男人说：“到地方你就知道了。”陈生还想问，那仆人把眼一瞪，说：“不准再问了。”陈生赶紧闭了嘴。他心里忐忑不安，不知这辆车会把他载往哪里去。
大约走了一个时辰，马车停住了。中年男人说：“精神点，露个笑脸。今天是你大喜的日子。”那个仆人给陈生拿来一套新郎穿的新装，让他换上，然后把陈生推下车，一脸坏笑地说：“你小子好好享福吧。”还没等陈生回过神来，就听见几个女孩嚷道：“新姑爷来了，新姑爷来了。”说话间，过来几个壮小伙架着陈生就往山上走。一个老头高声喊道：“吉时已到，鸣炮奏乐。”顿时鞭炮声唢呐声响成一片。不一会儿，他们来到了山腰处一所宅院前。院子里张灯结彩，鼓乐齐鸣。陈生回头再看山下，那辆马车早已不知去向。
陈生被一群人推搡着来到大厅，正堂正中间挂着一个大大的喜字。莫不是自己真当了新郎官？这也太突然了。可身边明明站着一个蒙着红盖头的新娘子啊！这时那个老头又喊道：“婚礼正式开始。一拜天地，二拜高堂，夫妻对拜，共入洞房……”陈生像个木偶人一般，机械地配合着。
“共入洞房”的话音刚落， 一群人就簇拥着这对新人进了新房。随后陈生听见有人把房门从外面闩上了。
陈生怎么也想不明白：“这到底是怎么回事？难道是老天爷可怜我？”细一想，似乎又不像，他回想到那个仆人的坏笑，觉得事情不妙。转念又一想，也许是件好事呢。
此时红烛已烧了一半，新娘子在床上坐得不耐烦了。陈生心一横，上前掀开了红盖头。没想到新娘子天生丽质，虽没有沉鱼落雁之貌，却也美艳动人，别有一番滋味。尤其是一双灵动的眼睛，让陈生春心荡漾，心说今晚就是做了风流鬼，也不枉在这人世间走了一遭。他鼓起勇气说：“娘子，时候不早了，咱们歇息吧。”那女子却忸怩起来，不让陈生近身。她说：“咱们还是说说话吧。”陈生只得收敛心性，叙说起这几年跑江湖的所见所闻和自己的身世。交谈中陈生知道了新娘子名叫红莲。陈生口才好，讲起故事来声情并茂，逗得红莲时而捂嘴轻笑，时而泪眼婆娑。新婚之夜就这样过去了。
接下来的几天，红莲始终不愿与陈生同房，无论陈生怎样追问，红莲只是说：“我这是为了你好。”
一晃一个月过去了，一天晚上，红莲对陈生说：“咱们夫妻的缘分要尽了。我这些积蓄你拿去做些小买卖。如果你能念及咱们夫妻一场，每年的今天你在十字路口给我烧些纸钱就行了。”
陈生忙问发生了什么事，红莲缄口不语，任两行热泪在脸颊上流淌。陈生看着心酸，也陪着流泪。最后两人抱在一起，哭得稀里哗啦。
临行前，陈生拉住红莲的手说：“你永远是我的妻子。有朝一日，我一定把你接回家。”陈生还把家里的地址写给了红莲，告诉她如果想他了可以来找他。两人依依不舍挥泪而别。
陈生辗转回到了舅舅的药铺，把事情告诉了舅母。舅母伤心欲绝，立即安排车马人手跟着陈生重返石头镇，接回丈夫的棺木。陈生顺便打听红莲的消息，一个老者对他说：“小伙子，你遇上好姑娘了。他们那个山寨里流行一种怪病，得病的大多是正值妙龄的姑娘。解救的办法就是找一个‘鬼女婿’。这个女婿只要和姑娘同房，半年后就会骨瘦如柴，气若游丝，不出一年就死了。而那姑娘因此身体康复，就可以再嫁人生子了。”
陈生的心头涌起一股暖流，这时他才明白红莲为什么不与他同房，他又问老者：“如果那姑娘没有和鬼女婿同房呢？”
“如果没有同房，那姑娘就惨了，就会浑身长满大大小小的疱疹，最后全身溃烂而死。”老者说。陈生的心揪起来。
由于那个山寨在石头镇百里之外，陈生只好先扶舅舅的灵柩回乡了。
再说红莲，陈生走后没多久，她的身上就开始起疱疹。母亲发现后，抱着她大哭了一场：“你这个傻孩子。你救了别人，毁了自己，何苦呢？”
按照山寨的规矩，凡是染上此病的人一律被放逐到幽冥谷，让其自生自灭。红莲的父母商量了一下，做出了一个大胆的决定，他们让红莲女扮男装下山去，虽说这不是什么好办法，但也比去幽冥谷等死强。红莲也同意，不顾身上的病痛，收拾停当后马上下山了。
下山后红莲首先想到了陈生，她想在病死之前再见上陈生一面。按照陈生留下的地址，她一路走一路问，终于找到了陈生的家。等她见到陈生的母亲，老人告诉红莲，陈生还在青石镇上舅舅家的药铺里干活。红莲星夜兼程赶往青石镇。一路上风餐露宿，吃尽了苦头，等她到青石镇时已是灰头土脸，身无分文了。她来到药铺一打听，才知道陈生出外收购药材了，要两三天才能回来。红莲在镇子西头的土地庙里住下，每天眼巴巴地望着镇上那条唯一通往外地的官路，期待着陈生的出现。
一直到第五天的晌午，她才看见陈生赶着毛驴回来。红莲奔跑着呼喊着迎了上去。陈生被这个从天而降的乞丐吓了一跳。等红莲把他写的字条拿出来时，陈生这才认出她来，他高兴地抱起红莲，激动得落下泪来。
陈生把红莲安顿在一处僻静的院子里，还让一个叫小娟的丫头专门伺候她。“这就是咱们的家了。”陈生对红莲说。当天晚上，陈生要和红莲同房，一阵亲热过后，红莲身上的疱疹让他心惊胆战，甚至有些恶心。陈生找了个借口，到厢房去睡了。
第二天，陈生拿回来许多草药，让小娟煎好，给红莲喝。一连喝了十多副，不但不见好转，反而越来越糟糕。红莲身上的疱疹开始溃烂，难闻的气味让人不敢靠近。陈生的脸色愈发难看起来。他开始夜不归宿，有时回来，也是酒气熏天，还混着女人的香粉味。红莲心里十分难受，病情不断恶化。她自知来日不多，就对陈生说：“我不想再拖累你了。等我死后，你就把我葬在高山上，让我能望见家乡的爹娘。”陈生说：“你是我妻子，我的恩人，我还没有报答你的恩情，怎么忍心让你离去呢？我一定想办法治好你的病。”
这天上午，突然院子里传来一阵喧闹声，几个官差拿着锁链突然闯进房间，不问青红皂白，把一个破口袋罩在红莲的身上。破口袋散发出一股怪怪的味道，红莲迷迷糊糊中听见陈生尖声地喊道：“你们不要抓走她。她不是妖孽，她不会害人……”
红莲醒来的时候，发现自己躺在一个破庙里，一个乞丐正蹲在火堆前看火苗舔着瓦罐出神。红莲挣扎着坐起来，问：“你是谁？”乞丐回过头说：“哦，你醒了。如果不是我把你背到山神庙里，你早被野狗吃了。”红莲赶忙给乞丐磕了个头，说：“多谢你的救命大恩。”乞丐倒憨憨地笑了，“没那么多规矩，我恰巧碰上了。你咋落到这般田地？”
红莲把自己的遭遇简单地述说了一遍。乞丐听后，感慨不已。他当下拍了胸脯，“你要不嫌弃，就跟着我赵三吧。有我一口饭，绝对饿不着你。”红莲摇摇头，说：“我生是陈家的人，死是陈家的鬼。但愿咱们能以兄妹相称。”赵三也不勉强，说：“那也好。我以后就叫你妹子吧。等哪天找到妹夫，你们就可以团圆了。”红莲听后又是一阵心酸。
破庙很大，曾经香火兴旺。庙的东北角有一个水潭，潭水清澈见底，红莲常在水潭边洗衣服。这天，红莲端着木盆正向水潭走去时，远远听到水潭里发出巨大的扑通声。走近一看，吓了个半死。原来水潭里有一黑一白两条大蛇正纠缠着戏耍。黑蛇从口中吐出一颗光亮的珠子，白蛇灵巧地接住，再吐给黑蛇，一来一往，追逐嬉闹。红莲蹲在草丛里，不敢吭声，直到那两条蛇沉入水底不见了，红莲扔下木盆失魂落魄地跑回去了。正好赵三讨饭回来，红莲就把刚才见到的情景告诉了他。赵三大喜：“妹子，你看到的是‘双龙戏珠’啊。千年难得一见。如果能得到那颗宝珠，就能治好你的怪病了。”说完他不顾红莲的劝阻，执意要下水潭。赵三在水潭里游了好长时间，也没有见到那两条大蛇。
第二天一大早，红莲正在煮饭，赵三兴冲冲跑到红莲面前，兴奋地说：“你看我的胳膊，我的胳膊……”他的胳膊几天前被一条恶狗咬伤，伤口一直没有愈合。现在伤口不见了，连个疤痕都没有。红莲下意识地看了看自己的胳膊，成片的疱疹不见了。“是潭水，是潭水……”红莲一边喊着，一边发疯似的往水潭跑去，一头跳进水里。赵三追了过来，以为红莲要寻短见，也跟着跳了下来，去拉红莲的手。红莲把他推开，往水潭更深处游去……
三年后，石头镇上出现了一家药铺，专售一种神奇的“圣水”，据说可以治疗各种皮肤病，尤其对怪病更有特殊疗效。这家药铺的生意非常红火，方圆几百里的人都来此处买药。药铺的老板是个身强力壮的黑脸汉，人称赵三爷。老板娘青春貌美，能说会道。她就是红莲。
一天，一辆马车来到药铺门前，从车上下来一个蒙着脸只露出两只眼睛的年轻人，一个丫环搀扶着他。赵三忙迎上前去，询问病情。那男子支支吾吾，欲言又止。丫环催赵三快拿圣水来，一下子要了九瓶。赵三说：“三瓶就足够了。”丫环说：“老爷病得厉害，三瓶怎么够用？”两人正争执，红莲从后堂走出来。她一下认出了那个丫环，竟是小娟。小娟也认出了她，惊讶地说：“夫人，你没死？老爷，夫人还活着呢！”她转头去寻老爷，只见那男人已躲进了马车里，死活不肯出来。
原来，红莲被官差抓走后没多久，陈生就迎娶了一个富商的女儿，生意越做越大，最后连舅母家的药铺也吞并了。陈生经常出入酒肆、赌场和妓院。半年前，他迷上了春香院的小仙草，谁知道却染上了花柳病……
马车里的陈生心中像打翻了五味瓶，往事历历在目。他想起当年买通官差把红莲扔到荒郊野外的事，就恨不得扇自己几个大嘴巴。自己口口声声要报恩，结果却做个了无情无义的人！
红莲爽朗的笑声传到他的耳朵里：“……我还要报他的恩呢。如果不是官差破门而入，我早成吊死鬼了；如果官差不把我扔到荒郊野外，我怎么会遇上赵三爷，怎么会得到圣水，解除了病痛，还救了那么多的人？”陈生感觉红莲的话就像一把利剑，他的心被刺得痛起来，他呻吟着命令车夫赶紧离开。
红莲回到后堂，痛哭了一场。赵三走进来安慰她。红莲却破涕为笑，说：“一切都结束了。你——愿意娶我吗？”赵三喜不自胜，抓住红莲的手，连连说：“我愿意，我愿意！”