和士开的祖先是西域胡人，因为到中原来做生意，所以改为和姓，从此在中原扎根。
和士开的父亲和安在东魏时期做官，是个唯利是图，擅长拍马屁的小人。举个例子，有一次东魏孝静帝和大臣讨论问题到了深夜，中途孝静帝派和安去看一下北斗斗柄指向何方。古人认为北斗星代表皇位，而北斗斗柄所指的方向就是帝星最大的敌人。当时权臣高欢权倾朝野，已有自己称帝的打算。和安不敢同时得罪两位大人物，便故意回答说自己不认识什么北斗星。
高欢后来知道了这件事，极为欣赏和安的随机应变，先把和安升为黄门侍郎，后来又升任为仪州刺史。
子承父业的和士开从父亲和安那里学到了很多谄媚的本事，一开始就投靠于高欢的第九子高湛，也就是后来的武成帝。高湛有一爱好，便是爱玩握槊这种游戏，不知和士开是不是早就打听好了，总之他就是凭借着高超的游戏技术受到高湛的欣赏的。高湛被封为长广王，和士开便被任命为开府行参军，可见高湛对和士开有多看重了。
和士开仗着高湛对他的信任，自由行走于后宫之中不说，还勾搭上了高湛的皇后胡氏。不知道高湛是不是傻，他竟然一点也不生气，反而还撮合自己的老婆与和士开，专门给他俩提供发展奸情的机会。和士开善使铁槊，胡氏就以此为借口称自己想学铁槊，高湛知道以后立刻命令和士开教授胡氏如何使用铁槊，于是乎，和士开和胡氏公然亲亲我我，一会儿拉拉小手，一会儿眉目传情，对此高湛总是睁一只眼闭一只眼。
当然了，高湛对和士开的这种宽容并不是没有原因的，在他看来，和士开是一个真心替他着想的哥们。高湛是个好酒如命的人，一天不喝酒他就浑身难受，但是酒喝得多了，身体也垮了，他一次次的生病请太医，太医们都劝高湛不要再饮酒了。和士开也劝，但是高湛就是不放在心上，想喝酒了就喝酒。有一次高湛喝酒喝到咳嗽不止，和士开就在一边，他什么话也没有说，只是把脑袋偏过去悄悄流眼泪。高湛见此心中甚是感动，向和士开保证自己再也不喝酒了。实际上他也只戒了几个月而已，但是这已经很稀奇了好吧！
另外，高湛还患有哮喘，只因身边一直有名医徐之才这个私人医生在，他的病情才没有加重，但是和士开一点也不喜欢徐之才，仗着自己的权势直接把徐之才贬到很远的地方去了。高湛知道这件事，但是他并没有出面为徐之才说话。因为没有了徐之才的照料，高湛病发以后无人可以医治，最后就这样翘辫子了。这应该可以看作高湛为了和士开而抛开生死了吧？
高湛还在世的时候，和士开极力讨好太子高纬，还劝说高湛早日传位于高纬好当太上皇，高湛也依照和士开的话做了。高纬登基以后，当朝最火的人却不是他这个新皇帝，而是和士开这个胡太后的姘头，他觉得自己受到了欺骗，但是他不敢对付和士开。
高纬不敢，高纬的弟弟琅琊王高俨却敢，他见和士开仗着胡太后撑腰庇护在朝中大力打压异己，陷害忠良，就联合胡太后的妹夫冯子琮一起杀掉了和士开。但是高俨此举却遭到高纬的忌惮，高纬暗中谋划杀掉了高俨。
和士开这一生全都放在了争夺权势上面，他在北齐专权八年，坏事做尽，百姓人人都厌恶他，北齐的灭亡，很大程度上也是和士开乱政害国的原因。