基于肿瘤微环境病机的抗癌策略探讨
肿瘤微环境是在肿瘤生成多步骤过程中构建的 内环境， 是肿瘤细胞生长、 侵袭和转移的土壤 [1] 。 现在 认为肿瘤不仅仅是大量孤立增殖的癌细胞， 正相反， 肿瘤是与微环境中不同类型细胞相互作用所构成的复 合组织， 被越来越多地认为是一个器官， 甚至比器官 更复杂。 所以， 从肿瘤与微环境的相互作用来认识癌 病的病机， 是当下中医癌病防治的扳机点。 “机” 字的 本义是指 “弩机” ， 《说文》 注曰： “机， 主发谓之机” ， 如 《素问 · 至真要大论》 言： “谨候气宜， 无失病机” ， 表明基于肿瘤中医病机的防治策略可能是促进其向 精准医学转化的契机。
肿瘤微环境的“本虚”内涵
肿瘤微环境主要由天然免疫细胞、 适应性免疫细 胞、 间质成纤维细胞、 血管及淋巴管网络以及它们与 肿瘤细胞通过自分泌或旁分泌产生的炎性因子、 生长 因子、 趋化因子等组成。 肿瘤微环境的免疫抑制、 能 量代谢障碍和肿瘤干细胞等特征与正气虚弱的病机 相呼应 [2] ， 与脾肾亏虚密切相关。
1. 脾虚及肾形成免疫抑制微环境 肿瘤细胞 在与免疫系统相互作用过程中， 一方面不断发生突 变， 获取对免疫监视的抗性； 另一方面反作用并雕 塑免疫系统， 形成以免疫抑制为特征的免疫赦免 样区域。 肿瘤细胞几乎可以利用免疫系统自身的所 有负调控机制， 建立起肿瘤微环境的免疫抑制网 络： ①下调免疫细胞对肿瘤细胞的识别能力； ②高 表达免疫抑制分子； ③分泌多种免疫抑制分子， 如 分泌转化生长因子β （transforming growth factor-β， TGF-β ） 、 白介素10（interleukin-10， IL-10） 、 吲哚胺 2,3双加氧酶、 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）等； ④诱导免疫抑制细胞， 如 调节性T细胞（regulatory cells， Treg） 、 髓源抑制细 胞 （myeloid-derived suppressor cells， MDSC） 以及M2 型肿瘤相关巨噬细胞 （tumor-associated macrophage， TAM） 的分化、 增殖以及向肿瘤部位聚集 [3] 。 因此， 肿 瘤细胞通过下调与免疫识别和攻击相关的蛋白分子 表达， 发生免疫逃逸； 同时异常或过表达与免疫抑 制相关的蛋白分子， 直接抑制抗肿瘤免疫反应 [4] ， 形 成免疫抑制微环境。
结直肠癌、 胃癌、 肝癌和肺癌的脾虚患者均存在 免疫抑制； 包括肝、 胃、 肠道等多种肿瘤的动物模型 表现出天然免疫水平下调， 抗原提呈能力下降及细 胞毒性T细胞活性降低； 脾虚是免疫功能减弱之本 的学术观点得到了较广泛的认同 [5] 。 脾为后天之本， 肾为先天之本， 脾的免疫功能， 如免疫细胞的分化、 成熟又受肾主骨生髓功能的调节， 脾虚及肾， 脾与肾 的虚损共同参与形成免疫抑制微环境 [5] 。
2. 脾气真火气化失司致能量代谢重编程 肿 瘤细胞不论有氧还是缺氧， 大多以糖酵解作为主要 产能方式， 即Warburg效应。 有氧糖酵解增加了葡萄 糖和谷氨酰胺的摄取和消耗， 产生大量乳酸和少量 ATP。 这样的供能方式： ①为肿瘤合成核苷酸、 脂质 和蛋白质提供所需的生物大分子； ②比氧化磷酸化 能更快地产生ATP， 以适应肿瘤细胞的快速生长的 需求； ③保证了肿瘤细胞在缺氧微环境中的选择性 生长优势， 刺激肿瘤细胞的生长和浸润转移； ④减 少线粒体呼吸链的电子传递， 产生较少的活性氧类 （reactive oxygen species， ROS） ， 减轻ROS对肿瘤细 胞的毒性。
“脾主运化” 是脾最主要的生理功能， 脾失健运 引起的能量代谢紊乱在肿瘤的发病、 转移和复发中 扮演重要角色 [6] 。 脾运失健可见呼吸链功能障碍和 低氧诱导因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α， HIF- 1α ）表达增高； 肥人脾虚产生的慢性炎性因子及炎 性细胞因子促进糖酵解， 脾虚病机与结直肠癌瓦博 格效应相对应 [6] ； 肿瘤与间质细胞之间代谢偶联诱导 “脾虚营养不良” [7] 。 宋代徐叔微认为， 脾之运化有 赖于 “肾气真火” ， 精气在命火的升腾下气化布散全 身， 因而， 脾肾亏虚、 气化失司可能是肿瘤细胞能量 代谢重编程的病机之一。
3. 脾肾亏虚微环境容许肿瘤干细胞 （cancer stem cells， CSCs）转化与生存 CSCs是肿瘤组织中一小 部分可以自我更新、 具有无限增殖及多分化潜能的 肿瘤细胞， 因具有和正常组织干细胞相类似的转录 谱， 而获CSCs的命名。 实体肿瘤中CSCs可能起源于正 常组织干细胞的癌变转化， 或是肿瘤过渡-扩增细胞 （祖细胞） 容许癌变转化产生更强的干性而成 [1] 。 启动上皮间质转化（epitheliol-mesenchymal transition， EMT） 的异质性信号对于构建和维持CSCs 非常重要。 肿瘤细胞诱导EMT能够产生自我更新能 力及干细胞相关的抗原表型。 此前研究表明， 脾虚 证的低氧环境上调HIF-1α的积累和活化， 促进EMT 进程， 提示脾虚微环境是干细胞形成的土壤 [6] 。 干细胞与肾精无论在来源上或功能上非常相 似， 干细胞可以解释肾精的诸多功能， 依赖局部微 环境的干细胞自我调控系统可能参与了CSCs的转 化。 因此， 肾虚可能是干细胞癌变转化的内在原因 之一。
肿瘤微环境的“标实”特征
1. 炎性反应促进肿瘤发生形成 “无形之痰” 肿 瘤中低度慢性炎性反应持续存在， 局部气血运行不 畅， 津液输布不利， 郁结为痰。 中医的痰不仅包括咳 吐出来的有形痰液， 更主要指停留在脏腑经络之痰， 如痰核、 瘰疬， 凝结于机体上下内外、 五脏六腑、 四肢 百骸、 气血经络的致病物质。 笔者因此提出， 肿瘤的 低度炎性反应在中医辨证中应属 “无形之痰” [6] ， 即如 《类证治裁》 言： “津凝为痰， 血瘀痰浊互结而伤气， 继必及血” ， 因此， 肿瘤中的慢性炎性反应应属痰湿， 久则血滞为瘀， 痰瘀交阻， 促发癌毒。 2. 微环境是癌毒赋形因素 肿瘤CSCs是肿瘤内 异质性的新维度， 能够自我更新产生更多的分化衍 生细胞， 其子代细胞则形成肿瘤的主体。 CSCs是一种 “状态” ， 非CSCs群中部分细胞经过重编程后能够 获得CSCs的性能， CSCs的状态能够促使一个肿瘤内 形成功能不同的亚群， 以多种途径支撑整体肿瘤的 生长 [8] 。 CSCs对常规使用的化学疗法抵抗， 是肿瘤潜 伏性的根源之一。
《金匮要略心典》曰： “毒者， 邪气蕴蓄不解之 谓” ， 因此， 癌细胞是癌毒之主干， CSCs是癌毒之 根。 CSCs和非CSCs之间是一种动态变化的关系， 这 种动态变化受微环境所调控 [9] ， 因此， 微环境是癌毒 转化的关键赋形因素， CSCs在微环境中生长可被描 述为 “五脏六腑蓄毒” （ 《中藏经》 ） 的过程。
基于肿瘤微环境的治则治法
1. 扶正改善肿瘤微环境之本 《素问·评热病 论》曰： “邪之所凑， 其气必虚” ； 《外科医案汇编》 记载： “正虚则为岩” ； 周仲瑛先生提出， 正气亏虚贯 穿于肿瘤发生发展的全过程， 基因不稳定性和突变 的形成本质上源于免疫监视功能之降低 [1] ， 癌毒因 而在 “至虚之处” 留着滋生而形成 “结毒” ； 肿瘤微环 境， 即 “最虚之处， 便是容邪之所” [10] 。 提示肿瘤微 环境中的本虚与癌毒 （标实） 的互根互用。 叶桔泉治癌注重扶正与抗癌； 刘炳凡提出治肿 瘤以调整脾胃为核心； 裘沛然主张肿瘤治疗扶正是 基础， 祛邪为佐助； 万友生则首重脾胃； 李辅仁治疗 老年肿瘤以辅助正气， 调养脾胃为主 [11] 。 健脾中药抑 制癌症细胞增殖、 侵袭和转移， 增加自然杀伤细胞活 性， 减少Tregs细胞数量， 降低TGF-β和IL-10水平为 此提供了佐证 [12] 。 刘茂甫则提出肝癌从肾虚论治； 余 桂清脾肾并治恶性肿瘤 [11] ， 因此， 笔者提出基于肿瘤 微环境的抗癌治则应以扶正为主， 即， “治病必求于 本” 。 《景岳全书·积聚》曰： “脾肾不足及虚弱失调 之人， 多有积聚之病” ， 降低扶正应以脾肾为主， 辨 别气血阴阳之盛衰， 兼以顾护胃气。
2. 改善微环境是消除癌病毒根新思路 《仁斋 直指方》记载： “癌者， 上下高深， 岩穴之状， 颗颗累 垂， 毒根深藏” ， CSCs的自我更新和分化潜能使其成 为难以拔除的毒根。 新近的研究表明， 肠道干细胞位 于肠壁绒毛间的隐窝底部， 隐窝基底部构成干细胞 Niche， 14-16个干细胞寄居于一个隐窝中。 位于Niche 中心区域的中心细胞具有更强的干性， 边界细胞的干 性降低， 干细胞在Niche位置的变化决定了其干性的 丢失和获取。 因此， 干细胞之所以是干细胞是因为它 所处的微环境 [13] 。 干细胞附近的细胞外基质 （extracellular matrixc， ECM） 赋予肿瘤Niche的特性， 该作用依赖于整合素的 信号传导活性， CSCs从ECM上解离将丧失干细胞特 性 [14] 。 上述结果表明， 干细胞干性的获取依赖于其微 环境， 改善微环境可能是改变CSC干性进而消除CSCs 的新思路。
3. 扶正祛邪体现微环境辨治之纲领 癌毒结聚 之始即正气虚弱之时， 毒根深藏之所即正气至虚之 处， 虚与毒互因互用， 滋生瘀痰坚聚 [15] 。 因此， 基于 肿瘤微环境的治则应是标（实）本（虚）兼顾。 马光 亚先生说， 辨证论治是癌症治疗之根本； 周岱翰认 为癌瘤乃毒发五脏， 治宜 “观其脉证， 知犯何逆， 随 证治之” ， 臧堃堂先生常常教导我们， 扶正祛邪是治 疗癌症的总纲领， 而健脾益气为治癌第一要务 [11] 。 本课题组此前的研究表明， 参苓白术散能够减少结 直肠癌小鼠MDSC比例， 降低血清TGF-β1水平， 并抑 制EMT [16] ； 健脾解毒中药可以改善结肠癌患者的免 疫抑制微环境 [17] ， 健脾补肾化瘀解毒中药降低Treg水 平， 显著抑制肿瘤生长， 体现了以扶正为主兼顾祛邪 辨治策略的有效性。
问题与展望
肿瘤细胞、 免疫细胞与支持基质相互作用是一 个不断演进的过程， 与中医对癌病病机机转的认识 相互对应。 本文并不是应用肿瘤微环境来解释中医 的病机与治则治法， 而是试图在肿瘤微环境与中医 肿瘤防治之间建立一座桥梁， 深化对中医肿瘤治疗 的理解， 如中药能否通过扶正祛邪调控微环境改变 肿瘤细胞与CSCs之间的转化？ 癌病是一类全身性疾病的局部表现。 肿瘤微环 境提示监视功能的降低、 免疫抑制、 能量代谢障碍 以及CSCs为特征的本虚是癌病之本 [18-19] ， 以扶正为 主的抗癌策略是中医学真正有别于现代医学肿瘤治 疗之处， 基于肿瘤微环境的扶正祛邪治则则体现了 中医癌病治疗的整体观和辨证论治特点。
来源：中华中医药杂志 作者：靖林林 孙学刚