世界卫生组织2016年5月发布的有关全球病毒性肝炎的防治战略，提出在 2030 年将病毒性肝炎相关死亡率降低65%。2020年1月，中国国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，目前肝细胞癌位居恶性肿瘤发病谱第4位，恶性肿瘤致死人数排名第2位。据了解，肝细胞癌是导致病毒性肝炎患者死亡最主要的原因之一。因此，如何提升肝细胞癌的早诊率，降低死亡率是实现世界卫生组织宏伟目标的关键。
南方医科大南方医院感染内科侯金林主任对此表示，尽管我国肝细胞癌的诊疗效果近年来取得较大进步，但年龄标准化后患者的总体 5 年生存率未见显著提升，仅 14.1%，我国肝癌防治事业，亟待进一步有效应对。
基于医院社区一体化下的个体化肝细胞癌筛查可提高早诊率
我国肝细胞癌的发病主要与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染、长期大量饮酒、代谢相关脂肪性肝病以及黄曲霉毒素长期暴露等有关。然而，由于我国慢性肝病患者基数庞大，各地卫生医疗资源分布极不均衡，目前尚未全面普及肝癌筛查工作。侯金林表示，肝癌的筛查与监测迫切需要通过在医院和社区人群中进行筛查，创建医院社区一体化“金字塔”肝细胞癌筛查模式，发现肝细胞癌高风险的患者，并使患者加入到肝细胞癌的终生监测计划，实现肝细胞癌的早诊、早治，从而降低肝癌相关死亡率和总体肝病相关死亡率。
侯金林指出，多种病因或危险因素叠加，例如如慢性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染合并代谢相关脂肪性肝病，合并2型糖尿病或代谢综合征等，可显著增加肝细胞癌发生风险，此类人群应密切监测肝细胞癌的发生。特别是，任何病因所致肝硬化都有发生肝细胞癌的风险，乙型肝炎肝硬化是我国肝细胞癌的主要病因，是筛查的重点监测人群。他表示，大家应充分认识到，慢性乙型肝炎患者采用核苷（酸）类似物或聚乙二醇干扰素抗病毒治疗，慢性丙型肝炎患者采用口服抗病毒药物治疗，可降低肝细胞癌风险，但不能完全消除，尤其对于已进入肝硬化阶段患者，仍需按筛查流程监测肝细胞癌的发生。
肝癌的预后与诊断时的分期密切相关，中国大陆地区诊断肝细胞癌时60% 以上的患者已处于中晚期，中位生存时间小于 12 个月。肝癌早诊的实现取决于在全民普及肝癌早期筛查策略。定期筛查是提高肝癌早诊率，降低死亡率的最经济有效的方法。
肝细胞癌的风险预测评分系统可准确预测风险
目前全球范围内已建立多个肝细胞癌的风险预测评分系统，利用这些评分系统，可有助于筛选出肝细胞癌高危人群进行密切监测。据了解，目前，南方医院团队依托国际合作网络，创建并验证了一种可适用于各种肝病、不同种族的肝细胞癌发生风险的预测模型（aMAP评分）。aMAP 评分由患者的年龄、性别、血小板、白蛋白和总胆红素这 5 项常见检验指标构建而成，将患者的肝癌发生风险综合评分分为0～100 分，并将其区分为：低风险组（0～ 50分）、中风险组（50～60分）和高风险组（60～100分）。
南方医院副院长、感染内科主任医师孙剑表示，根据系列研究结果，无论在高级别医院还是基层医院，运用 aMAP 评分可准确预测肝细胞癌发生风险，并使接近一半或超过一半的极低风险人群（年肝细胞癌发生率低于 0.2%）免于频繁筛查，从而显著减轻患者经济负担，节省医疗资源。若将 aMAP 肝癌风险评分进一步推广至国内社区范围，低风险人群这一比例范围预计会更高。识别肝癌发生低风险人群，将医疗资源更多集中于中、高风险组人群，使社区肝癌筛查工作简便、经济、有效和精准。
不同的人群建议每年筛查的标准各不相同
南方医院感染内科副主任陈金军介绍，目前临床上，甲胎蛋白（AFP）仍为筛查早期肝细胞癌的首选血清学指标，最新研究表明甲胎蛋白与脱 -γ- 羧基凝血酶原 [des-γ-carboxyprothrombin，DCP，又称异常凝血酶原（PIVKA-II）] 和甲胎蛋白 -L3（AFP-L3）联合检测，可提高早期肝细胞癌的诊断率。特别是血清甲胎蛋白阴性或轻度升高者，在动态观察的基础上联合检测PIVKA-II 和 AFP-L3 等可以提高肝细胞癌早期诊断率。
常规腹部超声检查是肝细胞癌危险人群监测的主要影像学手段，可发现> 2 cm 的肿瘤及结节。超声联合甲胎蛋白被很多国家的指南推荐作为高危人群肝癌的筛查最普及的方法。超声造影有助于鉴别诊断各种肝脏占位性病变的性质，提高超声诊断肝癌的灵敏度和特异度。尽管肝脏超声是目前最常用的肝细胞癌筛查手段，但也存在检出率较低的不足。既往研究显示，超声对于肝细胞癌检出的敏感性为 84%，其中对于早期肝细胞癌的敏感性仅为47%。此外超声容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响，也受患者肥胖的影响。
肝脏电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫及增强为早期发现和诊断肝细胞癌的重要影像学方法之一，可用于直径> 1 cm 结节的鉴别诊断及动态监测。多种模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：平扫、DWI 及增强，是诊断肝细胞癌 最敏感的影像学方法，可发现直径≤ 1 cm 肿瘤，用于结节性肝硬化的肝细胞癌筛查、鉴别超声发现的可疑结节性质。已有多项研究显示增强 CT或增强 MRI在高危人群的肝细胞癌 筛查方面具有更优的敏感性及特异性。然而，CT 和 MRI 同时存在耗时、昂贵，特别是 CT存在造影剂肾毒性和放射线危害等缺陷。目前主要中国专家共识认为 ：腹部超声联合AFP 为慢性肝病患者肝细胞癌规筛查方法；多模式肝脏 MRI 、CT 为加强筛查方法。
对此，陈金军建议，低危人群每年 1次常规筛查，中危人群每 6 个月 1 次常规筛查；高危人群每 3 ～ 6 个月 1 次常规筛查，每 6 ～ 12个月 1 次加强筛查 ；极高危人群每 3 个月常规筛查 1 次，每 6 个月加强筛查 1 次。
液体活检开启筛查早期肝癌新探索之路
近年来，血浆游离 DNA（cfDNA）在肿瘤临床检测中得到了广泛应用，肿瘤与正常组织细胞会不断释放 DNA片段进入血液，构成cfDNA，其中肿瘤释放的循环肿瘤 DNA（ctDNA）在众多维度上均带有肿瘤组织特异的 DNA 特征，因此，有望通过生物信息技术手段对其特征进行提取，通过模型整合，进一步定义肝细胞癌高危人群。
近期多个科研机构都陆续公布各自在该领域的研究进展，在肝癌高危人群鉴别上都表现出良好的效果。其中，由侯金林等共同牵头的全国多中心、前瞻性万人队列肝癌极早期预警标志物筛查项目（PreCar 肝癌早筛项目）是全球第一个依托高通量基因组测序等技术进行外周血肝癌极早期预警标志物筛选、鉴定以及验证的大型前瞻性队列研究，前期数据显示通过整合多种组学指标，能够得到性能优良的整合模型，灵敏度和特异性分别达到 93% 和 96%，相比与传统血清标志物和单组学指标优势明显。
侯金林表示，希望该模型在前瞻性队列中得到进一步验证，最终能应用于临床。未来希望通过实现医院社区一体化筛查新模式，精准区分发生肝癌的低、中、高风险人群，并进一步结合多组学筛查新技术平台，制定个性化的筛查管理策略，构建肝细胞癌筛查“金字塔”模式，实现肝癌早筛早诊，最终降低肝癌相关死亡率。伴随着各种用于早期筛查的血清学标志物、影像学检查技术及抗病毒药物治疗的进步，“消除病毒性肝炎危害”的梦想终将成为现实。
（通讯员：李晓姗、郝新）