萧瑀是南朝梁明帝萧岿第七子，他的姐姐是隋朝第二任皇帝隋炀帝杨广的萧皇后，出生于后梁帝王之家的萧瑀自幼就受到父兄长辈的呵护，在无比优越的环境中长大。至九岁时，萧瑀被封为新安王，后来跟随兄长萧琮入隋，定居长安。
杨广还是晋王的时候，迎娶了萧瑀的姐姐萧氏为王妃，夫妻二人感情深厚，萧氏很受杨广的宠爱。可以这样说，杨广是看着萧瑀这个小舅子长大的，他们之间的感情也非常要好。
萧瑀长大以后，一表人才，品行正直，光明磊落，隋炀帝杨广登基之后，对其委以重任，官至内史侍郎。另外，隋炀帝之母独孤太后还将娘家某一位亲兄弟的女儿嫁给了萧瑀，使得萧瑀与隋朝皇室的关系亲上加亲。
隋朝皇室对萧瑀的恩宠，并没有让萧瑀迷失本性，他坚持正义，面对后期越来越荒淫无道的隋炀帝，萧瑀屡次劝谏，次次都把隋炀帝气得火冒三丈。最后，隋炀帝将萧瑀贬至河池担任太守，把萧瑀赶出了京城。
隋末时期，群雄并起反对隋炀帝的统治，萧瑀看清形势，他与唐国公李渊是故友又是沾亲带故的亲戚，所以当李世民带着李渊的信请他速去京师、共辅社稷的时候，萧瑀立刻就点头答应了。萧瑀知道李渊的人品性格，他肯定是知道李渊能担任天下之主这个重任才肯归顺李渊的，否则他这个国舅为何要联合李渊来对付自己姐夫呢，实在是隋炀帝犯下太多过错，无法挽回了！
大唐建立之后，萧瑀因功受封宋国公。后来，李渊退位为太上皇，李世民登基为帝，萧瑀在李世民在位时期，六次大起大落，都是被封为宰相以后又被罢相。
第一次罢相是在李世民继位之初，有一次，为人严厉刻板的萧瑀与陈叔达意见不合，二人当即就在朝堂上大吵了一架，期间李世民劝了几次也不消停，最后李世民气得推倒御案，拂袖而去。这件事过后不久，萧瑀就被罢相了，原因是作为宰相竟然言语失态，对皇帝不敬，李世民罚他回家闭门思过。
萧瑀接到圣旨以后很是悲伤，心高气傲的他回头就大病不起了，萧瑀认为自己对唐朝鞠躬尽瘁死而后已，最后竟然落得这个下场，自然心里有气。李世民听说萧瑀病了，也觉得自己因为这点小事就惩罚萧瑀这个元老大臣过了头，就封萧瑀为太子少师，还把女儿许配萧瑀之子萧锐。
后来，李世民再次拜萧瑀为宰相，但是萧瑀复出不过五个月就又被罢相了，原因是萧瑀拜托唐俭出使突厥时，替他带封家书给突厥避难的姐姐萧皇后，事发以后，李世民罢免了萧瑀的相位。
后萧瑀第三次出任宰相，可当时李靖杀死了出身于前隋朝的义成公主，而这义成公主又是救过萧瑀姐姐萧皇后之人，于是萧瑀上书弹劾李靖。朝中有人认为萧瑀弹劾李靖不当，于是萧瑀又被罢相了。
李渊去世以后，萧瑀再次出任宰相，不过后来又因性情急躁被罢相，还被贬出了京城。
太子李承乾谋反，李世民派萧瑀主审此案，于是萧瑀又被任为宰相。可是，萧瑀在朝中与同僚不合，且多次忤逆圣意，李世民认为萧瑀年老，本想让其主动辞职，最后他实在忍不住了，还是主动罢免了萧瑀的相位。
萧瑀被贬以后，其姐姐萧皇后病逝，萧瑀失去了在这个世界上唯一的亲人，三个月后，萧瑀也突然重病不起，最后病逝了。