心力衰竭诊断与治疗研究进展

答：

近年来，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变：从短期的、血流动力学或药理学措施转变为长期的、修复性的策略，目的是有利于改变衰竭心肌的生物学性质。应用神经内分泌拮抗剂阻断其与心肌重塑之间的恶性循环，是治疗的关键。



迄今为止，已有大量临床试验的实证表明，神经内分泌拮抗剂可降低心力衰竭患者的死亡率、病残率，并能改善和逆转心肌重塑。其中，主要是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂。临床试验亦表明，神经内分泌拮抗剂的联合应用还有协同作用。例如：单独应用ACEI的相对死亡危险性下降24%；而合并应用β受体阻滞剂可进一步下降至36%。SOLVED实验中，合用或不合用β受体阻滞剂组，心力衰歇住院的相对危险性分别下降60%和30%。RALES试验，合用或不用β受体阻滞剂组，死亡的相对危险性分别下降58%和27%。



然而，近年来有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验却屡告失败。包括：ACEI+中性内肽酶抑制剂（NEPI）、内皮素受体拮抗剂、TNF-a拮抗剂。由此，提出了一 个新问题，就是：神经内分泌的不协调 （neuroendocrine dysharmony） 。 例如：（1）OVERTURE试验，应用ACEI+NEPI omapatrilat 与依那普利比较，共入选5 772例患者，随访2年，结果二组的死亡率，住院率差异无显著性（OR为0.94），omapatrilat 并不优于依那普利，且omapatrilat组出现低血压，眩晕较多。（2）ENABLE 试验，应用非选择性ETA/ETB内皮素受体拮抗剂bosentan12.5~25mg、2次/d治疗1 613例心功能NRHA Ⅲb~IV级的慢性心力衰竭患者，一级终点为死亡或心力衰竭住院。结果，bosentan组未能改善预后，且衰竭加重，表现为纳水潴留、水肿加重；出现于用药早期，并持续于长期用药过程。其结果与动物实验研究观察完全不同，机制不明。（3） EARTH试验，应用选择ETA受体拮抗剂darusentan治疗 548 例 NRHA Ⅱ ~ IV 级慢性心衰竭患者，随访24周，终点为左心室收缩未容量，应用MRI观察；结果各剂量组（10、25、50、100、300 mg/d）的左心室收缩未容量均无显著下降，6分步行试验变化也不大。（4） 应用TNF-a拮抗剂etanercept 的RENAISSANCE，RECOVER 和RENEWAAL试验，观察24个月 ，因治疗组对死亡率和病残率的不良应用，于2001年3月 18日宣告试验提前终止。另一TNF-a拮抗剂 infliximab的ATTACH试验，对 150 例 NYHA Ⅲ ~ IV 级患者治疗6周，结果因治疗组（101 例 ）中7 例死亡，而对照组49例无死亡，因而安全委员会建议试验提前终止。



为什么试验会失败？有以下可能的解释：（1）错误的假说？然而，ACEI、B受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的临床试验，以有大量的正面证据。在过去10年中，心力衰竭临床试验的相对死亡危险性已下降了49%。 （2）错误的目标？ 例如：应用内皮素受体拮抗剂tezosentan 治疗急性心力衰竭。与慢性心力衰竭不同，神经内分泌的激活在急性心力衰竭时能起有利的代尝作用，因而，可能不宜加以阻断。（3）错误的药物？ATTACH试验中的infliximab，推测其可能有细胞毒素。（4）错误的剂量？内皮素受体拮抗剂bosentan 的早期试验（REACH1），应用较大剂量（125~500mg/d） 对血细胞、肝有损害。（5）错误的人群？重度心力衰竭患者，由于存活的心肌细胞太少，因而，不容易对生物学治疗起效应。如 BEST 试验、ENABLE 试验，人选的均是较重的心力衰竭患者。BEST试验中，NYHA Ⅲ 级患者，死亡危险性有显著降低；而NYHA IV 级患者却增加。（6）过度的血管扩张？ 例如：应用依那普利静脉注射的CONSENSUS Ⅱ试验、应用前列腺素衍生物的FIRST试验、ACEI+NEPI的OVERTURE试验，治疗组发生低血压均较多，很可能与血管过度扩张有关。ENABLE试验，bosentan组引起纳水潴留，也可能是由于血管过度扩张诱发，正如 ALLHAT试验应用α受体阻滞剂doxazosine 治疗高血压，同样诱发纳水潴留和心力衰竭。（7）神经内分泌拮抗已达顶峰？或过度抑制有害 ？ BEAT和 MOXCON 试验，血去甲肾上腺素浓度大幅度降低，比轻度降低者死亡率反增高。Val-Heft 试验，ACEI+ A Ⅱ 受体拮抗剂，如再加用β受体阻滞剂则反不利。



从上述种种可能的解释，说明各个临床试验失败的原因还不能一概而论，具体情况应具体分析。值得注意的是，血管过度扩张合并低血压的问题，因为随之而来的神经内分泌激活的危害，很可能撤消原先所预期的神经内分泌抑制的有益效应。其次，要真正明确是否有神经内分泌的不协调，临床试验中必须增设受试药物的单独应用组，而这又有悖于伦理道德。因此要进一步扩展神经内分泌拮抗剂联合应用的协同作用，还有一段漫长的路要走。目前能够肯定的是，ACEI加β受体阻滞有益，重症患者在加用醛固酮受体拮抗剂。

以上内容仅供参考，不作为诊断及医疗依据，如有需要请及时就医。